人乳头瘤病毒（HPV）是一种小型无包膜的双链DNA病毒，是最常见的生殖道病毒，目前已发现超过百余种HPV基因型，其中与女性生殖道感染相关的约40余种，HPV型别的区分主要基于一个位于L1 ORF基因上291bp的片段。根据主要感染部位，HPV可分为皮肤型和粘膜型；根据致癌潜力，通常将HPV病毒分为高危型和低危型两大类。低危型主要包括HPV6、11、30、42、43、44、61等，常导致低度鳞状上皮内病变及良性生殖器疣。高危型主要包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68，与多种恶性肿瘤相关，包括女性的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和男性的阴茎癌、肛门癌、口咽癌。其中HPV16/18是最主要的致癌亚型，约70%的宫颈癌病例与其相关[1]。
HPV感染具有高度的嗜上皮特点，只选择性感染皮肤、黏膜上皮细胞。皮肤或黏膜的破损是HPV感染的启动条件。HPV的传染源主要是患者及病毒感染者。HPV的传播途径主要包括：（1）性传播途径，也是最主要的传播途径。同性或异性性行为中的黏膜接触均可造成感染；（2）母婴传播：常见于生殖道感染HPV的母亲在分娩过程中传给新生儿，如儿童呼吸道复发性乳头状瘤可能是患儿在分娩过程中从阴道分泌物获得HPV6/11感染所致；（3）皮肤黏膜接触：除子宫颈外，HPV也可感染身体其他部位：口腔、咽喉、皮肤和肛门等，并诱发相应的肿瘤。
HPV对宫颈癌的归因危险度百分比可达到100%，并且全球每年由HPV感染导致的癌症中子宫颈癌所占比例最高，约为83%[1]。1998-2002年，我国在山西省宫颈癌高发地区开展的研究首次在中国人群中阐述了高危HPV感染和宫颈癌及其癌前病变的病因学关联强度（OR值135-170，RR值22-355），以及归因危险度百分比（ARP>99%），明确了高危型HPV持续感染是我国宫颈癌发病的危险因素[2, 3, 4]。
图1 描述了HPV感染子宫颈的自然病程。尽管绝大多数HPV为无症状的一过性感染，组织学上可表现为子宫颈低级别鳞状上皮内病变（LSIL）,即轻度子宫颈上皮内瘤变 (CIN1），超过80%的感染可在6-24个月内被机体清除。如果持续感染，则进展为高级别鳞状上皮内病变（HSIL）,即部分中度子宫颈上皮内瘤变（CIN2）和重度子宫颈上皮内瘤变（CIN3）。有超过60%的CIN1会自然好转，只有约10%的CIN1在2-4年发展成CIN2、CIN3，约1% CIN1可进展为子宫颈癌[1]。从高危HPV持续感染发展到子宫颈癌的时间各有不同，这一过程可能长达十几甚至几十年。
图片来源：Crosbie, E. J., Einstein, M. H., Franceschi, S., & Kitchener, H. C. (2013). Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet (London, England), 382(9895), 889–899. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60022-7
年轻的性活跃女性子宫颈部HPV感染率最高，感染高峰年龄在20岁左右。虽然年轻女性的HPV感染及其引起的子宫颈低级别病变的频率很高，但绝大多数都会在短期内自愈，部分女性会反复感染，或同时感染几种不同的型别。以人群为基础的大样本流行病学调查数据显示，我国女性在40-45岁左右存在第二个HPV感染高峰，与大年龄段女性免疫功能随年龄增加而下降、及对新发和既往感染的清除能力下降有关[5]。除年龄外，有多个性伴侣或性生活频繁者、初次性生活年龄低的女性、男性性伴侣有HPV感染的女性、患有其他性传播疾病、免疫功能低下人群（如HIV感染者、艾滋病患者、自身免疫性疾病患者等），都是HPV感染高危人群。
HPV持续存在并发展成为宫颈癌的危险因素包括：1）人乳头状瘤病毒的类型及其致瘤性或致癌力，如HPV16、18是最主要的致癌亚型，约70%的宫颈癌病例与其相关；2）个体的免疫状况：免疫功能低下人群更可能出现持续人乳头状瘤病毒感染，和更快发展为癌前病变和癌症。对于免疫系统正常的妇女而言，发展为宫颈癌需要十几甚至几十年的时间。对于免疫系统薄弱的妇女，例如感染艾滋病毒但未治疗者，则只需要5至10年时间。3）合并感染其它性传播的病原因子，例如导致单纯疱疹、衣原体和淋病的病原体；4）生育次数多和初次生育年龄低；5）吸烟[1]。
审核校对：陈姝，邓添艺，祖嘉琦
参考文献:
- 王华庆, 赵方辉, 赵昀: 子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识. 中华预防医学杂志 2019, 53(8):761-803.
- 张韶凯, 赵方辉, 乔友林: 中国宫颈癌防治研究 20 年历程与成就. 中华流行病学杂志 2020, 41(6):809-812.
- 赵方辉, 戎寿德, 乔友林, 李楠, 吴令英, 张洵: 山西省襄垣县妇女人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌关系的研究. 中华流行病学杂志 2001, 22(5):375-378.
- Shi J-F, Belinson JL, Zhao F-H, Pretorius RG, Li J, Ma J-F, Chen F, Xiang W, Pan Q-J, Zhang X: Human papillomavirus testing for cervical cancer screening: results from a 6-year prospective study in rural China. American journal of epidemiology 2009, 170(6):708-716.
- Zhao FH, Lewkowitz AK, Hu SY, Chen F, Li LY, Zhang QM, Wu RF, Li CQ, Wei LH, Xu AD: Prevalence of human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia in China: A pooled analysis of 17 population‐based studies. International journal of cancer 2012, 131(12):2929-2938.
