预防儿童及成人肺炎链球菌感染的未来免疫策略

肺炎球菌性疾病（pneumococcal disease，PD）是由肺炎链球菌引起的全球严重公共卫生问题之一。2016年全球流行病学数据显示，肺炎链球菌作为重要的呼吸道致病菌，目前已确定的血清型约有 100 种，所有血清型均可致病。据统计，2016年肺炎链球菌共导致全球约120万例死亡和1.97亿例肺炎病例，以5岁以下儿童和65岁以上老年人为主。世界卫生组织（WHO）将肺炎球菌性疾病和疟疾定为需“极高度优先”使用疫苗预防的疾病。

尽管肺炎球菌结合疫苗（PCVs）在预防侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）方面取得了显著成效，降低了疫苗覆盖血清型的疾病负担，但非疫苗血清型的流行趋势抬头、抗生素耐药性加剧以及成人免疫保护不足等问题日益突出，亟需新型疫苗的研发突破，以及优化当前的免疫策略。近期，由加拿大不列颠哥伦比亚大学和不列颠哥伦比亚省儿童医院疫苗研究中心的学者联合发表在Lancet Infectious Disease的综述文章，阐述了当前疫苗和免疫策略的优势以及局限，并分析了未来预防儿童及成人肺炎链球菌感染的可能策略。

现有疫苗和免疫策略

目前，肺炎球菌疫苗包括纯化多糖疫苗（PPV）和多糖结合疫苗(PCV)两种类型。PPV（如 PPV23）是 20 世纪 70 年代开发的，对年长儿童和成人具有中等免疫原性。一项对 25 项随机临床试验的回顾研究显示，有确凿证据表明 PPV 对低收入国家的侵袭性肺炎球菌疾病和全因肺炎具有保护效果。对 22 项成人临床试验进行的荟萃分析表明，PPV 对全因肺炎的保护作用在统计学上存在显著的异质性，肺炎球菌肺炎的风险降低，有证据表明对 60 岁或以上的成人或患有慢性疾病的成人有一定的保护作用。

在所有人群中，证据显示PCV 产生的免疫反应比 PPV 更强。PCV 还能防止肺炎球菌的鼻咽部定植，降低细菌携带率并减少传播，为未接种者提供间接保护。七价肺炎球菌疫苗覆盖其中7种血清型（4、6B、9V、14、18C、19F和23F），其在2000年获批上市后已引入100多个世卫组织成员国。在 18 岁或以上的成年人中，接种 PCV7 疫苗类型导致的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率在美国下降了 87% 至 92%，在英国下降了 74% 至 83%，在加拿大下降了 23% 至 78%, 其他国家也报告了引入 PCV7 后侵袭性肺炎球菌疾病总体减少的不同程度。

之后获批的疫苗包括PCV10和PCV13，大部分国家选择用PCV13代替PCV7，各国的 PCV10 和 PCV13 疫苗接种程序各不相同，包括 3+1、3+0、2+1 和 2+0 等和补种计划。一项对不同国家（包括美国、德国和巴西）5 岁以下儿童接种 3+1 剂次PCV疫苗预防侵袭性肺炎球菌疾病直接保护效果的研究发现，PCV13 保护效果介于 86% 和 96% 之间，PCV10 介于 73% 和 100% 之间，但两者对血清型 3 均无效。

如图1A所示，当前获批使用的肺炎球菌结合疫苗（PCV）最多可覆盖24种血清型（PCV24），图1B展示了不同年龄段PCV的研发进展：对于婴幼儿（< 2岁），PCV15和PCV20已获批，PCV21和PCV24处于临床试验阶段；对于成人（≥ 18岁），除PCV13/15/20外，针对成人特定血清型的PCV21-alt已进入临床评估。

图1：婴儿、儿童及成人中肺炎球菌结合疫苗的血清型覆盖 范围（A）与许可状态及临床试验阶段（B）

注：PCV7: 7价肺炎球菌结合疫苗；PCV10: 10价肺炎球菌结合疫苗；PCV13: 13价肺炎球菌结合疫苗（适用于婴儿及成人）；PCV15: 15价肺炎球菌结合疫苗（适用于婴儿及成人）；PCV20: 20价肺炎球菌结合疫苗（适用于婴儿及成人）；PCV21: 21价肺炎球菌结合疫苗（适用于婴儿及成人）；PCV21-alt: 含替代血清型的21价肺炎球菌结合疫苗（专为成人设计）；PCV24: 24价肺炎球菌结合疫苗（成人适用，临床试验阶段）。

当前免疫策略的局限性

PCV7和PCV13的引入虽有效控制了疫苗覆盖血清型的传播，但非疫苗血清型的血清型替代现象已成为全球性趋势。引入PCV7十年（2000年至2010年间），英国2岁以下儿童因非疫苗血清型引起的侵袭性肺炎球菌疾病增加了68%，65岁或以上的成年人增加了48%，血清型7F、19A和22F是主要致病因素。在引入 PCV13 后，血清型 22F 和 33F 占加拿大 2010 年至 2012 年侵袭性肺炎球菌疾病病例的 8%，占美国 2010 年至 2014 年 5 岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病病例的 20%。 2012 年至 2015 年，西班牙报告耐多药血清型 8 增加，占侵袭性肺炎球菌疾病病例的 16%。另一项研究显示，2012-2017年，亚洲国家（韩国、中国、马来西亚、菲律宾、新加坡和泰国），多重耐药的非PCV13血清型菌株有所增加，包括血清型 10、11A、15A、23A 和 35B。

此外，部分PCV疫苗的血清型在疫苗引入之后仍持续存在。尤其是血清型 3、19A（PCV13 涵盖）和 19F（PCV7 涵盖）。2014年至2017年期间一项关于侵袭性肺炎球菌疾病住院治疗的多中心研究显示，在115种PCV13血清型中，血清型19A占33种（29%）。评述文章认为，血清型19A和19F对抗生素具有高度耐药性可能是它们持续存在的重要原因。

针对老年人群，PCV的保护效力受多因素影响或被削弱。首先，免疫衰老导致固有免疫和适应性免疫应答全面衰退。研究表明，65岁以上人群接种PCV13后，抗体水平较年轻成人更低，抗体持久性缩短。其次，群体免疫的间接保护存在显著局限性，欧洲多国数据显示PCV13引入后成人IPD发病率仅降低了18.0%，且对非疫苗血清型无保护效果。此外，儿童PCV13接种对老年人群IPD的间接保护效果存在显著地域差异：在法国和英国观察到PCV13血清型IPD发病率显著下降，而德国和乌拉圭则呈现接种后反弹现象。第三，部分老年人的共病状态可能削弱免疫应答。

PCV的血清型组成与部分地区的血清型分布差异进一步制约了疫苗的保护效果——PCV13在南亚仅覆盖55%的致病血清型，在全球疫苗免疫联盟（Gavi）支持的国家中，血清型2、35B和15B最为流行，均非PCV7、PCV10和PCV13所覆盖的血清型。低收入和中等收入国家的疾病负担最重，血清型分布也各不相同，但PCV的高昂价格是许多中等收入国家实施免疫接种计划的重大障碍。、

未来儿童及成人免疫策略思考

文章指出，目前针对婴幼儿人群，未来策略主要聚焦研发更高价次的疫苗，以覆盖更多流行及新兴血清型（如8、10A、12F、15B/C等）。例如，PCV20通过纳入8种新血清型，扩展了针对耐药菌株和区域性流行株的保护范围。高价次的肺炎球菌结合疫苗（包括 PCV15、PCV20和PCV21），已于 2021 年至 2024 年期间陆续获批使用。不同的证据显示，提高PCV疫苗的血清型效价，疫苗的免疫原性可能因抗原竞争或载体蛋白剂量限制而下降。解决方案包括调整多糖-载体蛋白比例、使用新型载体蛋白或引入保守表面蛋白，以减少免疫干扰并提升抗体应答。

证据显示，PCV13 推出后，18 岁以上成人总体侵袭性肺炎球菌疾病的发病率比为 0.82(95% CI: 0.78-0.86; p<0-0001)。然而，高成本限制了PCV通过纳入国家免疫规划进一步普及和扩大免疫覆盖。文章指出，对于侵袭性肺炎球菌疾病的高危人群，在高价次 PCV 已获批准或正在进行临床试验的情况下，强烈建议成人直接接种 PCV。另一种可能的补充策略是将婴儿肺炎球菌疫苗与含有成人特异血清型的成人特异肺炎球菌疫苗配对使用。未来或考虑推动成人特异性疫苗研发（如PCV21-alt），优先纳入成人高负担血清型（如2、35B）。

此外，研究团队也提及不同技术路线的疫苗研发方向，包括纯化蛋白疫苗、单价蛋白疫苗和多价蛋白疫苗。此外，还可以探索结合疫苗与蛋白质疫苗的联合应用的可能，因为这种组合可能通过 结合疫苗预防鼻咽部菌株定植，同时通过蛋白疫苗提供更广泛的保护。此外，研究者也指出，目前疫苗血清型的选择长期以高收入国家流行株为主，导致中低收入国家（LMICs）覆盖率不足。未来可以通过推动区域特异性疫苗研发，并通过本地化生产降低成本和提升可及性。世界卫生组织指出，PCV的高昂价格是LMICs免疫计划的主要障碍，还应通过国际资助和技术转移支持本地化制造，实现疫苗公平分配。

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编译撰稿：李周蓉 潘张旸

审核校对：张馨予

排版编辑：李睿彤

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