长久以来，大部分疫苗的设计、开发、注册、推荐、采购和使用主要围绕单一病原体制剂进行。目前，许多国家的免疫规划推荐儿童接种的疫苗数量较多，特别是低龄儿童需要短时间内接种多剂疫苗，为接种人员和医疗机构带来较大的负担，在一定程度上也影响了疫苗接种率的提升。应用联合疫苗是解决这一问题的方案之一，然而在研的联合疫苗数量有限，研发人员除了需要应对联合制剂的技术和生产障碍，还面临着监管、政策以及商业化方面的多重挑战。
日前，由包括帕斯适宜卫生科技组织（PATH）、比尔及梅琳达·盖茨基金会、全球疫苗免疫联盟（Gavi）、世界卫生组织（WHO）等多个国际组织团队共同撰写的文章《促进开发亟需的联合疫苗》（Facilitating the development of urgently required combination vaccines）发表于《柳叶刀-全球健康》子刊上。研究团队认为，卫生政策制定者和公共卫生机构应前瞻性引导、倡导新型的针对多病原体的联合疫苗的研发，加快联合疫苗许可、监管方面的政策创新，促进联合疫苗的研发应用。
饱和的免疫规划
研究显示，扩大免疫规划的实施不仅挽救了亿万儿童的生命，也保护了成年人的健康。经过50年的疫苗接种，今天出生的婴儿在婴幼儿时期的存活率每年提高40%，婴儿接种疫苗带来的生存益处可延续到50岁以后。在防治新发传染病（如新型冠状病毒、埃博拉病毒等），控制细菌耐药性的发展方面，疫苗仍具有重要的公共卫生价值以及需求。新的疫苗研发平台（如病毒载体和mRNA）的出现，意味着开发新疫苗的技术可行性变得更高。
然而，全球免疫规划同时也面临艰难选择：在有限的医疗资源和公共预算范围内，负担越来越多新纳入的疫苗和提供更多的接种服务。前述研究报告指出，除特定地区推荐的疫苗外，婴幼儿在出生后的头两年至少需接种六次疫苗。越来越多的疫苗需要单独接种，让各国政府面临筹资及免疫规划可持续性的挑战。另有研究表明，在中低收入国家，一个孩子在出生后第二年完成全面免疫接种，成本从37美元到101美元不等，其中很大部分花在疫苗的冷链配送、人员培训、注射用品和服务提供等方面。
联合疫苗的优势与风险
在此背景下，联合疫苗具备多重优势。通过将多种抗原整合为一剂疫苗，减少了接种次数和注射器的使用，还降低了冷链储存需求，从而有效提高接种效率、降低操作风险和成本；同时，简化的接种程序有助于在资源有限或覆盖不均的地区实现更广泛和公平的疫苗覆盖。联合疫苗还在减少针刺次数、降低接种者不适等方面展现出显著优势。
一项研究向低收入国家的医务人员和专家提供了两种假定的幼儿轮状病毒疫苗配方，80%的受访者强烈倾向于将中等效力的疫苗与目前含有白喉、破伤风、百日咳、b型流感嗜血杆菌(Hib)和乙型肝炎的制剂结合使用。组合多种抗原的联合疫苗，可以改善一些接种率很低的疫苗的覆盖，从而能在不增加额外接种次数的前提下，提供更广泛的疾病保护。
前述《柳叶刀-全球健康》研究指出，尽管联合疫苗展现了巨大潜力，但联合疫苗的研发仍需解决许多潜在的挑战（表1）。首先，在全球层面，没有任何国际公认的专家小组提供指导，确定未来所需的联合疫苗的成分。
其次，临床试验中对于疫苗抗原成分的评价方法在联合疫苗中更加复杂。一般而言，当疫苗的设计针对的是一种不常流行却致命的病原体时，疫苗的许可审批主要基于候选疫苗的安全性和激发与现有疫苗类似的免疫反应能力来确定（假定现有疫苗存在的话）。在多种抗原成分组合的情况下，会增加某一成分或多种成分在非劣效性比较中统计失败的可能性。如果不确定监管机构会如何解释某一成分（也许是相对次要的成分）的免疫反应下降，将增加疫苗研发企业放弃整个多病原体产品的风险，即使该联合疫苗的总体临床效果非常好。
其三，与单独抗原的疫苗相比，即使是已被证明安全、有效并获得许可的联合疫苗，目前的全球的指南实际未能提高其使用优先级。相关研究指出，WHO免疫接种战略专家咨询组(SAGE)只评估临床开发后期或已获得许可的疫苗，且在发布立场文件时，通常不偏向联合疫苗或单苗，而是将选择权交给成员国。这很大程度上影响了Gavi和许多国家对联合疫苗的推广和应用。文章也提到，美国免疫实践咨询委员会(ACIP)在近期五价脑膜炎疫苗的审议和推荐中也表现得较为“审慎”，但并未给出其背后的具体原因。
解决方案的突破口
面对上述风险与挑战，研究分享了肺炎球菌和脑膜炎球菌联合疫苗的研发案例，提供了三大值得借鉴的机制。首先，就多价（单病原体）肺炎球菌联合疫苗的血清型达成共识，将其纳入WHO广泛推荐的疫苗配方，并通过Gavi的预先市场承诺机制进行采购；其次，考虑到疫苗许可前不可能展示出每个成分的临床效力，在实际操作中采用保护性免疫的近似阈值作为替代指标；第三，对于肺炎球菌结合疫苗，接受某些免疫成分可能无法在统计学上达到非劣效性情况，仍允许整个产品获得许可。
前述《柳叶刀-全球健康》研究指出，应从政策制定、科学评估、监管审批和市场执行等多层次、多主体入手，全面协调各方措施。文章建议，通过广泛的国家和地区磋商，确定优先疫苗目标并以此制定综合策略；评估新疫苗的公共卫生和社会经济价值，包括其作为单独疫苗成分和联合疫苗的增量价值，从而为投资和疫苗引入决策提供依据；WHO可以利用SAGE等专家咨询小组机制来评估潜在的疫苗组合策略，并根据地区偏好、公共卫生需求和社会经济影响优先推荐特定的疫苗组合；国际筹资和采购机构（如Gavi）应将新型联合疫苗纳入其市场塑形战略。在不影响安全性的前提下，监管机构在许可决策中应重视联合疫苗的整体临床效益，及减少接种次数的实际优势；医疗保险或保险公司应确保报销政策不偏向单苗；在联合疫苗开发的早期，应尽早与免疫规划管理者、提供者、照护者及疫苗接种人员沟通，更好地评估联合疫苗接种的整体影响，评估其相对于单苗的接受度。
联合疫苗研发应用在中国的挑战
我国获批上市和正在研发的联合疫苗与国际上尚存在较大差距。根据疫苗交付研究创新实验室今年3月发布的儿童用联合疫苗卫生策略研究简报整理的相关证据显示，目前国际上应用较多的两款五联疫苗和一款六联疫苗均尚未在我国获批上市；已上市联合疫苗应用水平较低，且存在地区间不公平。
制约我国儿童联合疫苗研发应用的因素较多。在研发方面，主要挑战在于监管要求不明确，缺乏可落地的标准规范，以及相关的政策未有效激励企业的积极性。例如，尽管《疫苗管理法》明确支持联苗研发，然而生产企业需首先拥有自己的单苗文号才能生产；在上市注册程序方面联合疫苗也存在创新产品认定的问题，进一步打击企业的研发积极性。在疫苗应用方面，由于联合疫苗与现行免疫程序存在冲突，增加了接种人员推荐和接种联合疫苗的顾虑。再者，目前在我国已上市的联合疫苗价格较高，目前我国上市的DTaP-IPV/Hib五联苗定价约为638元/支，根据推荐免疫程序，完成四剂接种家庭需要承担2552元费用支出。此外，家长知晓率和接种意愿有限，这也进一步限制了联合疫苗覆盖率的扩大。
前述政策简报指出，企业研发能力和研发动力、国产低价疫苗供给、免疫规划程序调整、提高用量以降低价格，这几个因素间形成了相互制约的关系。为推动儿童联合疫苗的应用，增加儿童免疫覆盖，需以解决上述关键制约为重点，系统发力。最优先项是通过改善监管措施、提供市场画像以鼓励并支持企业研发，为提高接种可及性和纳入免疫规划提供基础。同时，通过完善招采机制和费用分担机制，提高联合疫苗的可负担性，加强健康宣教，提升接种人员和家长对联合疫苗的认知，增强他们的推荐和使用意愿。
编译整理：金斯琪 潘张旸
审核校对：陈姝
编辑排版：刘子祺
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