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HPV疫苗的有效性和安全性

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HPV疫苗的有效性和安全性

截至2023年11月，我国国家药品监督管理局已批准上市的HPV疫苗包括五款。本节讨论了当前我国HPV的主要类型，疫苗的免疫原性、对目标人群及特殊人群的保护效力，不同接种程序比较，以及疫苗的安全性。

疫苗的主要类型

截至2023年11月，我国国家药品监督管理局已批准上市的HPV疫苗包括五款：

  • 二价疫苗（葛兰素史克生产的希瑞适，厦门万泰生产的馨可宁，沃森生物生产的沃泽惠）
  • 四价疫苗（默沙东生产的佳达修4）
  • 九价疫苗（默沙东生产的佳达修9）

表1描述了在我国批准上市的疫苗的具体情况。这些疫苗仅供预防使用，不能清除已有的HPV感染或治疗HPV相关疾病。

表1.在我国批准上市的预防性HPV疫苗

产品名Gardasil 佳达修4Cervarix 希瑞适Gardasil9 佳达修9Cecolin 馨可宁Walrinvax 沃泽惠
类型四价二价九价二价二价
生产商默沙东葛兰素史克默沙东厦门万泰沃森生物
全球上市时间20062009201420192022
中国上市时间20172016201820192022
转基因载体酿酒酵母杆状病毒感染昆虫细胞酿酒酵母大肠杆菌毕赤酵母
对应HPV病毒类型 
    高危HPV16/1816/1816/18/31/33/45/52/5816/1816/18
    低危HPV6/11 6/11  
中国获批人群9-45岁女性9-45岁女性9-45岁女性9-45岁女性9-30岁女性
接种剂量3剂次3剂次3剂次3剂次3剂次
接种间隔第1天，2个月后，6个月后第1天，1个月后，6个月后第1天，2个月后，6个月后第1天，1个月后，6个月后第1天，2个月后，6个月后
    
       

二价疫苗

二价疫苗主要针对HPV16/18，可以预防与这两个HPV型别相关的70%左右的宫颈癌的发生。全世界范围内，首支二价HPV疫苗于2007年获得上市许可，已获准在9岁及以上女性中用于预防宫颈癌前病变和宫颈癌，该疫苗的生产商尚未申报在男性中使用的适应症。我国目前有葛兰素史克生产的希瑞适，厦门万泰生产的馨可宁、沃森生物生产的沃泽惠三款二价疫苗批准上市。二价疫苗通常以接种第一剂为基线，在之后的1个月和6个月分别接种第二针和第三针。

四价疫苗

四价疫苗含有HPV6、HPV11、HPV16和HPV18的病毒样颗粒，针对HPV16/18相关约70%的宫颈癌和低危型HPV6/11引起的90%的生殖器疣。世界范围内该疫苗于2006年首度获得上市许可，被批准在青春期早期的女性中（在某些国家放宽至9岁）用于预防宫颈癌前病变和宫颈癌以及女性的尖锐湿疣。此外，该四价疫苗也被批准用于预防外阴和阴道的癌前病变、癌症以及女性尖锐湿疣。在部分国家，该疫苗也被批准用于预防男性的尖锐湿疣。在我国，默沙东公司的佳达修疫苗于2017年5月批准上市，用于9-45岁女性。四价疫苗以接种第一剂为基线，在之后的第2个月和第6个月分别接种第二针和第三针。

九价疫苗

九价疫苗在四价疫苗的基础上又增加了5种新型HPV型别，包括HPV31/33/45/52/58，可以预防宫颈癌、外阴癌、肛门癌及阴道癌等癌症和生殖器疣等疾病，增加的型别将宫颈癌的保护效力增加到90%。九价疫苗于2014年12月在美国批准上市。在我国，由默沙东公司生产的产品名为佳达修9的九价疫苗于2018年4月由原国家食品药品监督管理局（CFDA）有条件批准上市，用于16-26岁女性。2022年8月，新适应症获国家药监局批准，扩龄至9-45岁女性。九价疫苗以接种第一剂为基线，在之后的第2个月和第6个月分别接种第二针和第三针。

免疫原性

二价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均可观察到较高的疫苗相关型别抗体阳转率?和血清学抗体滴度?。9-17岁女性接种二价和四价HPV疫苗后免疫应答较强，血清学抗体滴度是18-26岁女性的1.42倍-3.00倍，而18-25岁女性与26-45岁女性抗体滴度相似。目前关于中国人群九价HPV疫苗免疫原性的数据有限。

保护效力

目前我国国家药品监督管理局已批准上市的疫苗包括：二价疫苗（葛兰素史克生产的希瑞适，厦门万泰生产的馨可宁、沃森生物生产的沃泽惠）、四价疫苗（默沙东生产的佳达修4）和九价疫苗（默沙东生产的佳达修9）。虽然这些疫苗对应的HPV型别不同，在适用范围、剂量和免疫程序有所差异，但国内外的研究证明了这几类HPV疫苗具有临床有效性。

国内外研究显示，二价、四价和九价HPV疫苗在完成全程免疫接种后，均有较高的保护效力。我国临床研究结果显示，二价和四价HPV疫苗对9-17岁女性的保护效力最高，对18-26岁女性与26-45岁女性的保护效力较低且水平相似。

特殊人群保护效力

男性

  • 在10-26岁男性中接种四价HPV疫苗减少了外生殖器病变的发生率和肛门生殖器疣的发生率。
  • 四价HPV疫苗对于HPV6、11、16、18的感染的保护效力达85.9%，虽然血清抗体阳性率在7-36个月之间降低，但在接种36个月后大部分接种者仍然保持一定的抗体转阳率和血清学抗体滴度。
  • 男童HPV疫苗的高覆盖率可以为未接种疫苗的女性带来公共卫生益处。

HIV阳性人群

HIV感染女性接种二价或四价HPV疫苗是安全的，且具有免疫原性。

不同接种程序的临床效果

单一剂次

在现实中，往往有人群因为各种原因不能完成免疫规划的全部针剂。目前针对完成一针剂疫苗接种的人群的疫苗保护力的研究较为有限，其中大部分研究支持一针剂疫苗仍有一定的疫苗保护效力(了解2022年WHO立场文件)。

两剂次对比三剂次

在随访5年内，两剂型和三剂型HPV疫苗接种后的抗体反应相似，对于不良反应差异的数据有限。

注射间隔

在三年的随访时间内，头两针注射HPV疫苗之间的间隔较长（6或12个月）的9-14岁儿童的抗体反应要强于间隔较短的抗体反应（2或6个月）。

延伸阅读：终结宫颈癌成为可能：推广单剂次HPV疫苗接种

安全性

2017年WHO发布的HPV疫苗立场文件指出，现有证据表明目前已上市的HPV疫苗安全性良好，不良反应与其他疫苗相似。主要的不良反应表现为注射部位的轻度或一过性的局部反应（包括红斑、疼痛或肿胀）。 现有的证据未观察到在孕期妇女、HIV阳性儿童中接种疫苗后出现严重不良反应结局，但在这些人群中开展接种仍需慎重。

参考文献: 点击进入

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代表性地区的基本情况、接种政策及效果、宣传推动情况

(1) 成都市

 

基本情况

成都市2022年度GDP为20817.5亿元，排名全国城市第七。成都市出台了《健康城市建设推动健康中国行动创新模式成都市宫颈癌综合防控试点工作方案》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

目标人群为13-14岁在校且无HPV疫苗接种史女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次、进口二价0-1-6三剂次、进口四价0-2-6三剂次。资助政策为国产二价疫苗（沃泽惠）免费，其它疫苗补贴600元/人，并自付20元/剂接种费。疫苗接种按照属地化管理原则，由学校所在地预防接种单位负责。截至2022年1月，目标人群首针接种率达90.04%[14]。

宣传推动

成都市开展多形式、多载体的健康教育宣传。形式包括讲座、知晓日、义诊咨询、专题课程、专题活动等，载体包括宣传册、宣传栏、展板、电视、微信、视频号、抖音平台等，覆盖相关医疗机构300余、社区300余个、和公众场所90余个。面向适龄女孩及监护人、适龄女性及全体市民开展广泛宣教，宣传材料发放至近9万名群众，讲座活动覆盖近2万名群众。宣教内容包括HPV疫苗接种、两癌防控、其它女性常见疾病防控等。

(2) 济南市

 

基本情况

济南市2022年度GDP为12027.5亿元，位列全国城市排名20。2021年，济南市出台《健康城市建设推动健康中国行动创新模式试点一济南市宫颈癌综合防治工作方案（2021—2025年）》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

目标人群为≤14周岁且无HPV疫苗接种史的在校七年级女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次。资助政策免费接种。疫苗接种按照属地化管理原则，安排分班级分时段前往学校所在地的预防接种单位进行接种。截至2022年11月，目标人群首针接种率达
94.4%[15].

宣传推动

济南市开展多形式、多载体的健康教育宣传。形式包括采访、线上线下专题活动，载体包括网络媒体、纸媒、科普展板、宣传手册、子宫颈癌与HPV疫苗知识读本、济南HPV疫苗接种手册，宣教人群广泛涵盖全体市民，宣教内容包括HPV疫苗接种、两癌防控等知识。

(3) 鄂尔多斯市

 

基本情况

鄂尔多斯市2022年度GDP为5613.44亿元，全国地级市第45位。2021年，鄂尔多斯市出台了《健康城市建设推动健康鄂尔多斯行动创新模式工作方案》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

2020年8月，鄂尔多斯市在准格尔旗率先开展HPV疫苗免费接种项目。目标人群为全市当年13-18岁在校且无HPV疫苗接种史女生。免疫程序为进口二价0-1-6三剂次，

2023年起调整为13-14岁女孩0-6二剂次。资助政策为疫苗免费，自付20元/剂接种费。组织方式为疫苗接种服务中心根据任务安排联系学校，有规划的通知适龄女孩前来完成HPV疫苗接种。截至2022年11月，目标人群首针接种率接近70%［16］。

2022年8月，启动准格尔旗和达拉特旗高三女生接种四价和九价HPV疫苗的试点工作，利用暑假时间展开接种，力争在2023年年底达成90%的接种目标［17］。自鄂尔多斯之后，由政府主导的HPV疫苗惠民行动在多地等涌现。值得注意的是，近年来多主体参与到HPV疫苗支持项目，如慈善总会、医院、妇联等为主体单位牵头组织开展了一些公益活动。

宣传推动

鄂尔多斯市开展多形式、多载体的健康教育宣传。形式包括讲座、知晓日、义诊咨询、专题课程、专题活动等，载体包括宣传册、宣传栏、展板、电视、微信、视频号、抖音平台等，宣教人群广泛涵盖在校女孩及监护人，适龄女性及全体市民。宣教内容包括HPV疫苗接种、两癌防控、其它女性常见疾病防控等。

(4) 西安市

 

基本情况

西安市2022年度GDP为11486.51亿元，排名全国第22位。2021年，西安市出台了《西安市健康城市建设推动健康中国行动创新模式试点宫颈癌综合防治工作方案》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

目标人群为全市年龄满13周岁（初中）在校女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次，进口二价0-1-6三剂次，进口四价和进口九价0-2-6三剂次。接种政策为自愿自费。各区（县）合理设立HPV疫苗专项疫苗接种门诊承担接种任务，并及时将接种信息统一录入儿童免疫规划信息平台。

宣传推动

西安市出台了《西安市宫颈癌综合防治宣传方案》（市健办发〔2022〕12号）。通过媒体宣传、社区活动、义诊等形式，宣传册、宣传栏、展板、电视、微信公众号、报纸等载体普及宫颈癌防治相关知识。

(5) 西藏自治区

 

基本情况

西藏自治区2022年度GDP为2132.64亿元，经济总量整体规模相对其他省份较小，人均GDP处于全国中等偏下水平。2022年出台《西藏自治区妇女“两癌”综合防治工作实施方案》等系列政策推动适龄女孩HPV疫苗接种。

接种政策及效果

目标人群为13-14岁在校女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次。资助政策为免费。由学校组织，接种者在商定接种时间携带个人身份证明材料与法定监护人一同前往定点接种单位接种。

宣传推动

充分利用网络、电视、广播、报刊等媒介，以群众喜闻乐见的宣传方式，对适龄在校女生HPV疫苗接种工作的意义及内容进行广泛宣传。

近年来各地HPV疫苗惠民项目信息

“疾病负担”指标解读

疾病负担（burden of disease, BOD）是指疾病造成的失能（伤残）、生活质量下降和过早死亡对健康和社会造成的总损失，包括疾病的流行病学负担和经济负担两个方面。

 

在疾病的流行病学方面，衡量疾病负担的常用指标包括传统指标和综合指标。

 

传统指标

传统疾病负担的衡量指标包括：用于描述和反映健康状况与水平的常规指标，如死亡人数、伤残人数和患病人数等绝对数指标；以及用来比较不同特征人群疾病分布差异的指标，如发病率、伤残率、患病率、死亡率、门诊和住院率等相对数指标。

 

上述传统疾病负担的衡量指标基本上只考虑了人口的生存数量，而忽略了生存质量，不够全面；但优势在于资料相对计算方便，结果直观，可用于各种疾病的一般性描述。

 

综合指标

疾病负担不等同于死亡人数，综合指标弥补了传统指标的单一性，且可以让各种不同疾病造成的负担之间相互比较。

 

潜在寿命损失年（YPLL）：通过疾病造成的寿命损失来估计疾病负担的大小。但忽略了疾病造成的失能对生存质量的影响。

 

伤残调整寿命年(DALYs)：将死亡和失能相结合，用一个指标来描述疾病的这两方面的负担。它包括因早死造成健康生命年的损失（YLL）和因伤残造成健康生命年的损失（YLD），即DALY=YLL+YLD。目前，DALY是国内外一致公认的最具代表性、运用最多的疾病负担评价指标。

 

健康期望寿命（HALE）：指具有良好健康状态的生命年以及个体在比较舒适的状态下生活的平均预期时间，综合考虑生命的质量和数量两方面。

 

 

随着疾病负担研究的深入，其测量范围从流行病学负担扩大到经济负担。

 

疾病经济负担是由于发病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人、家庭以及社会带来的经济损失，和由于预防治疗疾病所消耗的经济资源。

详细见：疾病的“经济负担”怎么计算？

 

参考资料：

陈文. 卫生经济学 [M]. 人民卫生出版社. 2017.

李茜瑶,周莹,黄辉等.疾病负担研究进展[J].中国公共卫生,2018,34(05):777-780.

什么是“年龄标化”？

在流行病学研究中，年龄是多种疾病的危险因素。以发病率为例，该指标反映了一定时期内，特定人群中癌症新发病例的情况。由于年龄是癌症发生的一个重要影响因素，年龄越大，发病率就越高。

 

如果两个国家的人群年龄结构相差很大，例如A市老年人口比例更大，B市年轻人口占比更高，直接比较两地癌症发病率的高低，我们不能确定发病率较高的市，是因为年龄构成不同还是因为其他影响因素（如饮食习惯、环境等）所导致。因此，需要用“年龄标化”的统计学方法，进一步处理数据，排除年龄影响因素的干扰，再来比较两地的发病率数据。

 

以发病率为例，即把原始数据套到一个“标准年龄结构人群里”，计算出”年龄标化发病率“，这样人群结构不同的A市和B市，就能在同一个指标尺度下进行“发病率”比较。年龄标化通常有“中标率”，即我国各地基于某一年份的中国人口年龄结构构成作为标准计算，国内不同地区的疾病数据比较采用的是“中标率”；另一种是“世标率”，即用世界标准人口构成机型标化计算，适用于国与国之间的指标比较。

 

同样地，以死亡率为例，应特别注意各之间地人口构成的差异。用标准化死亡率进行比较才能得出正确结论。如甲、乙两地在未标化前的肺癌死亡率相同，但实际上乙地人群的肺癌死亡率要明显地高于甲地，其原因在于甲地男性老年人口居多，而肺癌的死亡率又与年龄和性别有关，所以用未标化率进行比较时，就会得出甲乙两地肺癌死亡率相同的错误结论。

 

参考资料：

 

张科宏教授：年龄标化的患病率 – 丁香公开课 (dxy.cn)

科学网—癌症（粗）发病率与标化发病率的区别 – 杨雷的博文 (sciencenet.cn)

WHO年龄标化死亡率定义及计算方法

沈洪兵，齐秀英. 流行病学 [M]. 人民卫生出版社. 2015.

相关研究：

中国人对HPV疫苗接种的认识、知识及接种意愿

福建省20-35岁女性对HPV和疫苗接种的知识和态度

湖南省农村20-45岁女性对HPV疫苗的接种意愿

中国女大学生HPV疫苗接种情况及接种意愿

疾病的“经济负担”怎么计算？

疾病经济负担是由于发病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人、家庭以及社会带来的经济损失，和由于预防治疗疾病的费用。通过计算疾病的经济负担，可以从经济层面上研究或比较不同疾病对人群健康的影响。

总疾病经济负担包括直接疾病经济负担、间接疾病经济负担和无形疾病经济负担。

直接经济负担：指直接用于预防和治疗疾病的总费用，包括直接医疗经济负担和直接非医疗经济负担两部分。直接医疗经济负担是指在医药保健部门购买卫生服务的花费，主要包括门诊费（如挂号费、检查费、处置费、诊断费、急救费等）、住院费（如手术费、治疗费等）和药费等。直接非医疗经济负担包括和疾病有关的营养费、交通费、住宿费、膳食费、陪护费和财产损失等。

间接经济负担：指由于发病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人和社会带来的有效劳动力损失而导致的经济损失。具体包括：劳动工作时间损失、个人工作能力和效率降低造成的损失、陪护病人时损失的劳动工作时间、精神损失等。

无形经济负担：指患者及亲友因疾病在心理、精神和生活上遭受的痛苦、悲哀、不便等生活质量下降而产生的无形损失。

 

参考资料：

陈文. 卫生经济学 [M]. 人民卫生出版社. 2017.

李茜瑶,周莹,黄辉等.疾病负担研究进展[J].中国公共卫生,2018,34(05):777-780.