本次专题研讨会邀请三位国内外知名专家学者，就联合疫苗国内外应用的情况、纳入国家免疫规划的机制、联合疫苗的免疫原性、安全性及其社会价值等话题，分享国内外相关的研究证据。
01疫苗交付创新实验室儿童用联合疫苗项目概述
演讲嘉宾：李久龄女士，昆山杜克大学全球健康研究中心卫生体系与政策研究员
内容回顾：
儿童用联合疫苗针对10种常见疾病，分别是：百日咳、白喉、破伤风（简称白百破，DTap），麻疹、腮腺炎、风疹（简称麻风腮，MMR），脊髓灰质炎，b型流感嗜血杆菌感染，乙型肝炎以及水痘。重点关注的儿童用联合疫苗疫苗分为四联、五联和六联疫苗三类。四联疫苗包含两种，一种以百白破三联为基础，另一种以麻腮风三联为基础；而五联和六联疫苗都以白百破三联为基础。大多数文献都显示，儿童用联合疫苗具有类似于分开接种传统单价疫苗的免疫原性和安全性。
目前已有多项提高联合疫苗覆盖的全球战略，包括2012年通过的全球疫苗计划行动（Global Vaccine Action Plan）、2030年免疫议程（Immunization Agenda 2030: A Global Strategy to Leave no one Behind）、全球疫苗与免疫联盟GAVI推出的疫苗援助计划——GAVI Vaccine Support (Pentavalent Vaccine Support)等。截止2018年，全球已有132个国家将儿童用五联疫苗纳入到了国家免疫规划。2019年，儿童用六联疫苗已在全球100多个国家上市，其中有35个国家将其用于免疫规划，如：GAVI为世界上67个最不发达的国家提供儿童用五联疫苗的援助，使得2000年到2021年，五联疫苗在这些国家适龄儿童中的全程接种率从不到1%提高到了77%。
相比较传统单价疫苗，联合疫苗的优势体现在：1）提高接种的及时性，降低潜在不良事件的发生风险；2）减少照顾者的时间成本、误工费、交通费和非医疗的成本；3）接种次数，减轻医务人员工作量，提高工作效率，减少针头刺伤或其他错误发生的风险；4）优化国家公共卫生体系的成本和资源利用：例如，秘鲁使用联合疫苗后，其物流成本和与接种相关的不良反映的成本分别减少约59%和33%，还将释放17.5%的疫苗储存空间；5）成本效益高，研发成本低：例如一剂b型流感嗜血杆菌疫苗作为五联疫苗的一部分，接种成本为2.8美金，如果作为四联抗疫苗一部分，成本为3.1美金，而如果作为传统单价疫苗提供，成本为3.4美金。
中国的儿童用联合疫苗存在以下问题：1）研发能力不足：仅有北京民海生物科技有限公司具备生产四联疫苗的能力，五联疫苗完全依靠进口；2）接种率较低：2022年江苏省0-6岁儿童五联疫苗4针的全程接种率只有3.51%；3）费用较高：2022年上海市政府采购非国产四联疫苗价格为368元每剂次，进口五联疫苗高达599元每剂次。也面临着国家免疫规划设计、政策制定与监管、研发等多方面的阻碍。
02联合疫苗的免疫原性、安全性和社会价值
演讲嘉宾：崔富强 北京大学公共卫生学院卫生检验学系主任，研究员，博士生导师
内容回顾：
联合疫苗即数种疫苗抗原联合制成的疫苗，包括多联疫苗和多价疫苗两大类。多联疫苗用于预防不同病原微生物引起的多种疾病，如无细胞百白破 b 型流感嗜血杆菌联合疫苗（DTaP-Hib，四联苗）。多价疫苗对单种疾病的多个型起到预防作用，如脊灰疫苗三价、流感疫苗三价。
全球多地的很多研究发现，联合疫苗接种后的血清转化率非劣于单独接种，滴度和单独接种非常接近，且不良反应发生率相似。因此，可认为联合疫苗的免疫源性和安全性是较好的。
联合疫苗对儿童、家长、疫苗接种工作者和卫生系统有较高的社会效益。1）儿童：安全性高、免疫原性相似或更高、不亚于接种单一疫苗、减轻疼痛频率；2）根据在北京、杭州、重庆、郑州和兰州五个城市的调查数据显示，接种联合疫苗可为每位家长节省近1000元的时间成本，缩短12个小时以上的总接种时间；3）疫苗接种工作者：减少针头伤害和感染、简化工作流程、提升工作效率、减少疫苗管理和储存成本；4）卫生系统：简化疫苗程序、提高疫苗接种的覆盖率和及时性、降低接种成本、减少疾病治疗负担、适合在疾病的流行期紧急使用。此外，在大流行的背景下，联合疫苗作为国家免疫规划疫苗的有益补充，发挥减少接种和就诊次数的优势，从而降低感染相关疾病的风险。
我国联合疫苗发展欠佳，表现在：1）研发与使用起步较晚，品种较少。目前常用联合疫苗有DTaP、MMR和A群C群流脑多糖疫苗。近年来23价肺炎多糖疫苗、DTaP/Hib四联疫苗、AC群脑膜炎球菌（结合）b型流感嗜血杆菌三联疫苗、四价流感病毒裂解疫苗、人乳头瘤病毒疫苗等联合疫苗陆续上市。但仍有较多联合疫苗，如13价肺炎多糖结合疫苗和DTaP-IPV/Hib五联疫苗依赖进口，需求量较大。2）研发和初始阶段成本较高，我国联合疫苗行业瓶颈较多，包括DTaP共纯化工艺生产含有的硫柳汞会破坏IPV抗原的免疫原性、研究阶段的疫苗联合程度较低、联合疫苗和单一疫苗接种程序不一致、法规制度下企业合作受限。3）接种率低。我国联合疫苗主要为自费疫苗，而价格是影响非免疫规划类疫苗接种的重要因素之一；公众对非免疫规划类疫苗的认知程度普遍不高，接种率较低；接种工作者推荐意愿偏低。
相关研究
1. Review on immunogenicity, safety and social value of combined vaccines for children used both at home and abroad (DOI: 10.3760/cma.j.cn112338-20201021-01258)
03将联合疫苗纳入国家免疫计划
演讲嘉宾： Edwin J. Asturias科罗拉多大学医学院/公共卫生学院儿科和流行病学教授
内容回顾
儿童通常在出生后的头几个月受到母体抗体的保护，这些抗体对帮助新生儿的免疫系统过渡到更成熟的、类似成人的免疫系统非常重要。抗体的半衰期约为25天，它们将或多或少地在该系统中存在约3至6个月，并在最初几个月保护婴儿。大多数幼儿感染，通常在4至6月龄时发生，并在2岁左右达到顶峰。因此，通过接种疫苗来保护婴儿和儿童的最佳时机是在这个窗口期或感染风险发生之前。
中国国家免疫规划中最低接种针数为21针，能够接种大部分疫苗。虽然中国私立医院提供联合疫苗，但中国的免疫规划仍然缺少几种疫苗，如流感嗜血杆菌疫苗、13价肺炎球菌疫苗、水痘、甲型肝炎和流感。
国际疫苗获取中心（IVAC）的VIEW-hub的数据显示，中国是流感嗜血杆菌和肺炎链球菌导致的肺炎发病率最高的国家之一。有研究表明，中国3-10%的儿童感染流感嗜血杆菌，但多年来人们没有明确意识到这是一个很大的疾病负担。目前七价肺炎球菌疫苗只能覆盖中国大约30-50%的引起疾病的肺炎球菌病原体，而且中国是世界上少数几个没有将肺炎球菌疫苗接种纳入国家免疫规划的国家。
使用“早开始”和“短间隔”的接种计划的免疫性都较差，而加强针可以弥补不足。就接种三针13价肺炎球菌疫苗后的血清转化率来说，将世界上大多数国家使用的2-4-6月龄接种计划，北欧和意大利使用的3-5月龄接种计划，与中国、英国、德国以及一些非洲国家和印度尼西亚使用的2-3-4月龄快速接种计划三者对比，2-3-4接种计划并不如在2个月间隔内接种，或稍晚开始接种的效果好。但在接种加强针后，所有接种计划都能对大多数血清型产生强大的免疫力。中国纳入联合疫苗的优势就在于已有非常好的加强针覆盖率，在出生后第二年的免疫接种水平高于所有美洲国家。
由于产前免疫，婴儿母亲继承的抗体越多，就越有可能要推迟首次接种疫苗的时间。如果母亲接种了Boostrix-IPV或Repevax，只有大约20%到40%的孩子对脊髓灰质炎疫苗IPV发生了血清转换；如果母亲不接种任何IPV疫苗，婴儿的血清转换率约为70%。因此，对于中国来说如果母亲接种过疫苗，将不得不考虑避免采用2-3-4的接种计划，选择分散疫苗接种时间或稍晚开始接种。
联合疫苗可以优化免疫接种计划的实施和依从性，并提供更高的覆盖率。它能够填补我们对不断变化的变种、血清型和多种病原体的免疫空白。但是，在引入联合疫苗之前，为了确保人口的免疫力、安全性和成本效益，还必须考虑联合疫苗的复杂性。使用联合疫苗可能会带来额外的非必要抗原。例如，在大多数使用联合疫苗的国家，儿童可能会接种四剂乙肝疫苗。此外，当免疫接种后出现过敏反应或不良事件时，难以确定是联合疫苗的哪种成分导致的。
相关研究
1. Immunogenicity of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered according to 4 different primary immunization schedules in infants: a randomized clinical trial. https://doi.org/10.1001/jama.2013.228052
2. The Influence of Maternally Derived Antibody and Infant Age at Vaccination on Infant Vaccine Responses : An Individual Participant Meta-analysis. https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2017.0638
