利用模型评价疫苗的效果和影响
王伟炳，复旦大学公共卫生学院流行病学教授
用数学模型来评估疫苗的影响由来已久。1766年贝努利率先使用概率论来研究疫苗的效果后，流行病学的模型经历了不断地改良、改进，已进入一个相对成熟的阶段。近年来，疫苗上市后的真实世界效果评价的应用正变得越来越重要。
在疫苗评价中，主要涉及以下几个指标。首先是效力(efficacy)与效果(Effectiveness)指标。效力即疫苗在三期临床试验中，基于完全受控条件下的试验结果。效果指标通常指疫苗在真实世界中的表现，包括对抗新变种，以及在被临床试验排除在外的人群中的表现。此外，疫苗在人群当中的影响（Impact）也十分重要，即疫苗会对整个人群的传染病发生产生什么样的影响，它与疫苗的覆盖率、群体免疫及疫苗的效力有关。
疫苗在产生群体免疫的时候，不仅是接种疫苗的人获得直接保护，未接种者也会获得间接保护。这也因此引出两个关键的评价指标，即总的疫苗保护效果（ Total VaccineEffectiveness）和整体人群的保护效果(Overall Vaccine Effectiveness)。总的疫苗保护效果关注接种人群因接种或疫苗引入获得的收益（直接保护+间接保护）;整体人群的保护效果是考虑了疫苗接种人群和未接种疫苗人群，通过加权总的疫苗保护效果以评估疫苗接种在人群中带来的公共卫生方面的整体收益。针对新冠疫苗的评价研究，可以参考WHO的指南Evaluation of cOVID-19 vaccine effectiveness (who.int)中建议的控制变量。
研究案例参考
1.直接及间接疫苗保护效果研究: Direct,indirect and total effects of 13-valent
pneumococcal conjugate vaccination on invasive pneumococcal disease in children in
Navarra， Spain, 2001 to 2014: cohort and case-control study (DOl:10.2807/1560-7917.ES.2016.21.14.30186)
⒉.病例对照研究: Effectiveness of inactivated and Ad5-nCoV COVID-19 vaccines
against SARS-CoV-2 0micron BA.2 variant infections, severe illness, and Death(DOl:10.1186/s12916-022-02606-8)
3.队列研究: Effectiveness of inactivated COVID-19 vaccines among older adults inShanghai: retrospective cohort study (DOI:10.1038/s41467-023-37673-9)
疫苗效果评价的数学模型主要分为静态和动态两大类。静态模型主要在两种情形下应用。其一是接种人数较少或群体免疫尚未发挥作用的情况，如现阶段老年人接种带状疱疹疫苗。其二是基于病原体的特征，如狂犬病、破伤风，只有发生高风险因素暴露才会感染。这些疫苗的效果评价适用静态模型。动态模型主要使用随机变量来描述不确定性和随机性，不同的结果会以一定的概率出现，这其中涉及到概率分布函数的应用。可以参考图1所示的静态或动态模型的选择策略。
研究案例参考
1.lmpact of the national hepatitis B immunization program in China: a modeling study(DOI: 10.1186/s40249-022-01032-5)
模型的复杂性及其结果精确度的前提，是我们能否获得准确的参数。模型的复杂度受变量随机性、人群结构的复杂度、疾病的季节性和时间依赖等因素的影响。我们希望用数学的方法将复杂的事情变简单，但我们同样需要考虑现实世界中人群的复杂性。因此，理想的模型是它足够复杂以提供可靠的估计，但同时它最好又是足够简单，避免不必要的细节。
Hib疫苗纳入国家免疫规划的经济学评价研究
方海，北京大学中国卫生发展研究中心教授
在疫苗广泛应用之前，约95%的流感嗜血杆菌侵袭性疾病由b型流感嗜血杆菌(Hib)引起。研究估计，2015年全球5岁以下儿童Hib严重病例为34万例，其中中国的严重病例为77658例，发病率74.40/10万。在发展中国家，接种Hib疫苗被证明是唯一能迅速减少Hib疾病的公共卫生措施。中国Hib疫苗的接种率远低于国际平均水平，但其又是非免疫规划疫苗中最常接种的疫苗。
目前对于Hib肺炎球菌性疾病负担的研究，还没有非常成熟的动态模型。Hib及肺炎球菌性疾病非常相近，都导致了三种主要疾病—―肺炎、脑膜炎，以及非肺炎非脑膜炎。需要基于模型去分离，了解Hib和肺炎球菌的疾病负担分别是多少。目前实验室检测只能发现很小一部分的Hib疾病，除了检测能力的限制外，家长在孩子入院治疗前使用抗生素也会影响检测结果。
通过模型分析，研究估计2019年Hib造成的5岁以下儿童肺炎的病例达到24万例，发病率301/10万，严重病例逾四万例。其中广东省病例数最多，而西藏和青海的发病率最高。Hib导致的肺炎病例死亡数为2888例，死亡率4/10万，省级层面新疆的死亡数最多，而西藏、新疆和青海的死亡率最高。
基于疾病负担的估计，为促进Hib疫苗纳入中国免疫规划，团队还运用成本-效果分析和成本-效用分析两种经济学评价方法，对Hib纳入中国和各省的免疫规划进行经济学评价。研究将增量成本-效果比(Incremental cost-effectiveness ratio，ICER)和增量成本-效用比(Incremental cost-utility ratio,ICUR)设为结局指标。模型输入的成本参数主要为Hib疫苗购买成本、疫苗的免疫规划成本、家长陪护成本、处理严重异常反应的成本等。效果指标主要为避免的Hib疾病病例数、死亡数。效用指标为质量调整生命年，即QALY值。最后通过计算和比较不同接种策略的ICER和ICUR值，评价Hib疫苗的投入是否具有成本效果/效用。
研究案例参考
1.National, regional, and provincial disease burden attributed to streptococcus
pneumonia and haemophilus influenza type b in children in China: Modelled estimatesfor 2010-17 (DOI: 10.1016lj.lanwpc.2022.100430)
2.National and provincial impact and cost-effectiveness of Haemophilus influenza typeb conjugate vaccine in China: a modeling analysis (DOl:10.1186/s12916-021-02049-7)
研究发现将Hib疫苗纳入中国国家免疫规划，能够有效减少Hib相关疾病和死亡，降低因为Hib造成的经济负担。我国不同地区因Hib疫苗接种率和Hib造成的经济负担存在卫生及健康不平等现象。通过疫苗价格的改变，可以使Hib疫苗纳入国家和当地免疫规划中具有更好的经济性。
建立疫苗接种影响模型的方法
Mark Jit，伦敦卫生与热带医学院疫苗流行病学教授
我们使用模型的主要原因在于，现实世界中的一些结果难以通过直接观察获得，例如引入HPV疫苗后数十年后的效果预测，或者疫苗接种后对未接种人群的保护力。在是否引入某种疫苗的决策中，模型研究被广泛应用于证据产出。以英国为例，疫苗引入和建议由联合疫苗和免疫委员会(Joint Committee on Vaccination and lmmunization，JCVI)制定，他们应用模型评估疫苗引入策略的可行性以及疫苗价格的合理区间，为政策制定者提供决策依据。
模型分为数学和非数学模型，例如描述传染病的传播会使用数学方程，也有一些是经验模型，例如通过试验来确定结果，会在试验中附加模型，还有与大量数据相结合的理论模型。模型可以应用于不同的研究规模，大到宏观的政治经济和卫生系统、人群健康，也可以应用于每个个体，甚至到微观研究层面（细胞、基因和蛋白)。
决策分析模型的应用十分广泛，它评估不同类型的选项，并展示每个选项的优劣。决策分析模型通常需要跨学科的讨论，理想的情况下，生物学家、数学家、计算机科学家、临床医生、经济学家以及伦理专家要共同讨论碰撞，决定适用的最佳模型来支持决策的制定。
模型的另外一种分类为”机械模型”和”现象模型”。现象模型更像是统计学模型，你不需要知道实际生活中不同事务是如何工作的，只需要测量不同变量之间的关系。机械模型或者科学模型是―种实际描述自然工作方式的模型，并告诉人们可能会发生什么。
“最有用的模型”原则是爱因斯坦提出的——尽可能简单，到不能更简单为止(Everythingshould be as simple as possible, but no simpler)。采用模型评估疫苗影响需要考虑四个复杂因素，病毒-宿主作用机理、生态外部性（包括群体免疫、毒株替换、新毒株的出现等）、时间维度、宏观经济影响，这些复杂因素可通过静态和动态模型的应用来进行评估。
研究案例参考
1.疫苗影响的分层分析:How can the public health impact of vaccination be estimated ?(DOI: 10.1186/s12889-021-12040-9)
2.The natural history of human papillomavirus infection.(DOI:10.1016/j.bpobgyn.2017.08.015)
3.疾病负担分析:Economic appraisal of Ontario’s Universal lnfluenza lmmunizationProgram: a cost-utility analysis (DOI:10.1371/journal.pmed.1000256)
4.疾病发展模型:Modelling the Epidemiology of lnfectious Diseases for DecisionAnalysis (DOl: 10.2165/11539960-00000000o-00000)
5.成本效果分析:Effect of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine on invasivepneumococcal disease in England and Wales 4 years after its introduction: an
observational cohort study (DOI: 10.1016/S1473-3099(15)70044-7
