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孕期接种RSV疫苗纳入美国CDC推荐指南

2023年9月22日，美国疾病控制与预防中心(以下简称CDC)再次对呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）免疫指南进行了更新。新增建议怀孕32-36周的孕妇季节性接种一剂RSVpreF疫苗，以保护婴儿免受严重RSV感染。这也是首款可用于孕妇群体的RSV疫苗。

一老一小高风险，RSV疾病负担被长期低估

RSV是一种常见的呼吸道病毒，一般流行于冬季和早春。全世界大约三分之一的肺炎是由RSV引起的，感染RSV的症状包括流鼻涕、咳嗽、打喷嚏、发热、食欲下降和喘息。[1]对于大多数成年人来说，感染RSV的症状轻微；但部分婴幼儿和老年人感染RSV会患上严重的呼吸道疾病，甚至可能危及生命。

RSV是全球引起5岁以下儿童急性下呼吸道感染最常见的病毒病原，是婴儿死亡的第二大常见原因；其中超过99%的儿童死亡发生在中低收入国家。三分之二的婴儿在出生第一年会感染RSV，而几乎所有的婴儿在两岁前都会感染RSV。在低收入国家，50%以上的儿童RSV死亡发生在医院外，贫困是一个重要的危险因素；在高收入国家，感染RSV风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病、唐氏综合症和神经肌肉疾病。[2]

RSV造成的疾病负担仍一直被低估。据估计，2019年，全球5岁以下儿童中约有3,300万例RSV相关的急性下呼吸道感染，包括360万例住院病例，共有约10.1万儿童因感染RSV而死亡。6月龄内婴儿是RSV下呼吸道感染疾病负担最重的年龄群体，占5岁以下儿童RSV下呼吸道感染数的20%、RSV下呼吸道感染住院数的39%、RSV下呼吸道感染死亡的46%。[3]

此外，RSV也是老年人患严重呼吸道疾病的重要原因。2019年，在高收入国家60岁以上老年人中，RSV导致了约520万例病例、47万例住院病例和3.3万例院内死亡。[4]其中RSV相关的急性呼吸道感染导致了老年人的重大疾病负担。据估计，RSV相关的急性下呼吸道感染导致了全球65岁以上老年人约33.6万例住院、14,000例院内死亡。[5]虽然RSV疾病负担重，但目前国内尚无RSV疫苗和有效防治RSV感染的手段。

美国CDC今年三度更新RSV免疫接种指南

近期，根据美国食品药品监督管理局(以下简称FDA)的审批情况，美国CDC对RSV免疫接种指南共进行了三次更新。

2023年7月，CDC建议60岁及以上的成年人咨询其医疗保健服务提供者，采用共同临床决策的方式，接种Arexvy（RSVPreF3）或Abrysvo（RSVpreF）疫苗。

2023年5月，Arexvy疫苗获得美国FDA批准，成为全球首款获批上市的RSV疫苗，仅用于预防60岁及以上的成年人由RSV引起的下呼吸道疾病。

6月初，Abrysvo疫苗也获得美国FDA批准，仅用于预防60岁及以上成年人由RSV引起的急性呼吸道疾病和下呼吸道疾病。

2023年8月，CDC推荐婴儿和儿童使用Beyfortus（nirsevimab-alip，尼塞维单抗）作为新型RSV预防性药物。

此前，Synagis（palivizumab，帕利珠单抗）是唯一获批可用于预防婴儿感染RSV重症的药物，仅适用于有严重RSV感染风险的24个月以内的婴幼儿；而Beyfortus是首个获准可广泛用于婴儿的单剂次RSV预防方案，包括足月或早产的健康婴儿，以及有特殊健康状况的婴儿。单次注射就能提供整个季节的保护，且成本更低。Beyfortus适用于在RSV流行季节出生或进入第一个RSV流行季节的新生儿和8个月以内的婴儿，以及在第二个RSV流行季节期间仍易患严重RSV疾病的8-19个月的婴幼儿。在母亲接种RSV疫苗14天及以后出生的8个月以内的婴儿，则无需再次接种。[6][7]

2023年9月，CDC建议怀孕32-36周的孕妇季节性接种一剂Abrysvo（RSVpreF）疫苗，以保护婴儿免受严重RSV感染。

8月21日，Abrysvo疫苗获批新适应症，通过孕妇主动免疫，保护出生至6个月大的婴儿免受RSV感染导致的严重下呼吸道疾病，成为首款用于孕妇群体的RSV疫苗[8]。

RSV疫苗国内审批及研发情况

2023年6月19日，中国国家药品监督管理局药品审评中心显示，Arexvy疫苗获得临床试验默示许可，适用于主动免疫，以预防由呼吸道合胞病毒RSV-A和RSV-B亚型导致的60岁及以上成人的下呼吸道疾病。

图片来源 | 中国国家药品监督管理局药品审评中心https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/fc528384dbd9f6691ff56f7e1167b4ad

目前Beyfortus尚未获准在中国上市，但已获得中国国家药品监督管理局授予的“突破性治疗药物程序”[9]，且于2023年5月获得药品审评中心的优先审评资格。

图片来源 | 中国国家药品监督管理局药品审评中心
https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/fc528384dbd9f6691ff56f7e1167b4ad

国内多家企业已投身于RSV疫苗研发。其中，ADV110(BARS13)疫苗已处于临床阶段，其他RSV疫苗产品仍处于临床前研究阶段。[10]2023年10月，在医学预印本平台medRxiv上发布的2期临床试验结果显示，ADV110疫苗表现出良好的安全性、耐受性和免疫原性。[11]

目前，全球获批的RSV药物和疫苗所覆盖的适应症和人群存在差异，预防严重RSV感染的免疫方案主要面向儿童、孕产妇和老年人群。美国CDC推荐的最新方案如下：

随着新的RSV免疫接种方案的出现，更多婴儿、儿童和老年人将被保护免受严重RSV感染。

CDC RSV免疫接种指南原文

Update on RSV and New Vaccine Recommendation

https://www.cdc.gov/respiratory-viruses/whats-new/rsv-update-2023-09-22.html

参考资料

[1] Beyfortus在美国获批用于预防婴儿呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病

https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2023/07-28-01.html

[2] Mazur NI, Terstappen J, Baral R, et al. Respiratory syncytial virus prevention within reach: the vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e2-e21. doi:10.1016/S1473-3099(22)00291-2

[3] Li Y, Wang X, Blau DM, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022;399(10340):2047-2064. doi:10.1016/S0140-6736(22)00478-0

[4] Savic M, Penders Y, Shi T, Branche A, Pirçon JY. Respiratory syncytial virus disease burden in adults aged 60 years and older in high-income countries: A systematic literature review and meta-analysis. Influenza Other Respir Viruses. 2023;17(1):e13031. Doi:10.1111/irv.13031

[5] Shi T, Denouel A, Tietjen AK, et al. Global Disease Burden Estimates of Respiratory Syncytial Virus-Associated Acute Respiratory Infection in Older Adults in 2015: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Infect Dis. 2020;222(Suppl 7):S577-S583. doi:10.1093/infdis/jiz059

[6] Press Release: FDA approves Beyfortus™ (nirsevimab-alip) to protect infants against RSV disease

https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-07-17-17-00-00-2705911

[7] What Parents of Young Children Should Know

https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/rsv/public/child.html

[8] For Healthcare Professionals: RSV Vaccination for Pregnant People

https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/rsv/hcp/pregnant-people.html#:~:text=CDC%20recommends%20a%20respiratory%20syncytial,pregnancy%20during%20September%20through%20January.

[9] 赛诺菲疫苗RSV预防手段Beyfortus第五届进博会全球首秀

https://www.news.cn/health/20221107/c6ee4e0d29cc499e8201ee51573b8a45/c.html

[10]跻身国际最前列！艾棣维欣RSV疫苗II期临床取得积极进展

https://new.qq.com/rain/a/20231031A08J9200

[11] A Phase 2 random, double-blind, placebo-controlled study of the safety and

immunogenicity of a recombinant G protein-based respiratory syncytial virus vaccine in healthy older adults.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.10.26.23297584v1

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代表性地区的基本情况、接种政策及效果、宣传推动情况

(1) 成都市

 

基本情况

成都市2022年度GDP为20817.5亿元，排名全国城市第七。成都市出台了《健康城市建设推动健康中国行动创新模式成都市宫颈癌综合防控试点工作方案》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

目标人群为13-14岁在校且无HPV疫苗接种史女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次、进口二价0-1-6三剂次、进口四价0-2-6三剂次。资助政策为国产二价疫苗（沃泽惠）免费，其它疫苗补贴600元/人，并自付20元/剂接种费。疫苗接种按照属地化管理原则，由学校所在地预防接种单位负责。截至2022年1月，目标人群首针接种率达90.04%[14]。

宣传推动

成都市开展多形式、多载体的健康教育宣传。形式包括讲座、知晓日、义诊咨询、专题课程、专题活动等，载体包括宣传册、宣传栏、展板、电视、微信、视频号、抖音平台等，覆盖相关医疗机构300余、社区300余个、和公众场所90余个。面向适龄女孩及监护人、适龄女性及全体市民开展广泛宣教，宣传材料发放至近9万名群众，讲座活动覆盖近2万名群众。宣教内容包括HPV疫苗接种、两癌防控、其它女性常见疾病防控等。

(2) 济南市

 

基本情况

济南市2022年度GDP为12027.5亿元，位列全国城市排名20。2021年，济南市出台《健康城市建设推动健康中国行动创新模式试点一济南市宫颈癌综合防治工作方案（2021—2025年）》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

目标人群为≤14周岁且无HPV疫苗接种史的在校七年级女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次。资助政策免费接种。疫苗接种按照属地化管理原则，安排分班级分时段前往学校所在地的预防接种单位进行接种。截至2022年11月，目标人群首针接种率达
94.4%[15].

宣传推动

济南市开展多形式、多载体的健康教育宣传。形式包括采访、线上线下专题活动，载体包括网络媒体、纸媒、科普展板、宣传手册、子宫颈癌与HPV疫苗知识读本、济南HPV疫苗接种手册，宣教人群广泛涵盖全体市民，宣教内容包括HPV疫苗接种、两癌防控等知识。

(3) 鄂尔多斯市

 

基本情况

鄂尔多斯市2022年度GDP为5613.44亿元，全国地级市第45位。2021年，鄂尔多斯市出台了《健康城市建设推动健康鄂尔多斯行动创新模式工作方案》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

2020年8月，鄂尔多斯市在准格尔旗率先开展HPV疫苗免费接种项目。目标人群为全市当年13-18岁在校且无HPV疫苗接种史女生。免疫程序为进口二价0-1-6三剂次，

2023年起调整为13-14岁女孩0-6二剂次。资助政策为疫苗免费，自付20元/剂接种费。组织方式为疫苗接种服务中心根据任务安排联系学校，有规划的通知适龄女孩前来完成HPV疫苗接种。截至2022年11月，目标人群首针接种率接近70%［16］。

2022年8月，启动准格尔旗和达拉特旗高三女生接种四价和九价HPV疫苗的试点工作，利用暑假时间展开接种，力争在2023年年底达成90%的接种目标［17］。自鄂尔多斯之后，由政府主导的HPV疫苗惠民行动在多地等涌现。值得注意的是，近年来多主体参与到HPV疫苗支持项目，如慈善总会、医院、妇联等为主体单位牵头组织开展了一些公益活动。

宣传推动

鄂尔多斯市开展多形式、多载体的健康教育宣传。形式包括讲座、知晓日、义诊咨询、专题课程、专题活动等，载体包括宣传册、宣传栏、展板、电视、微信、视频号、抖音平台等，宣教人群广泛涵盖在校女孩及监护人，适龄女性及全体市民。宣教内容包括HPV疫苗接种、两癌防控、其它女性常见疾病防控等。

(4) 西安市

 

基本情况

西安市2022年度GDP为11486.51亿元，排名全国第22位。2021年，西安市出台了《西安市健康城市建设推动健康中国行动创新模式试点宫颈癌综合防治工作方案》等一系列相关政策推动适龄女孩HPV疫苗接种工作。

接种政策及效果

目标人群为全市年龄满13周岁（初中）在校女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次，进口二价0-1-6三剂次，进口四价和进口九价0-2-6三剂次。接种政策为自愿自费。各区（县）合理设立HPV疫苗专项疫苗接种门诊承担接种任务，并及时将接种信息统一录入儿童免疫规划信息平台。

宣传推动

西安市出台了《西安市宫颈癌综合防治宣传方案》（市健办发〔2022〕12号）。通过媒体宣传、社区活动、义诊等形式，宣传册、宣传栏、展板、电视、微信公众号、报纸等载体普及宫颈癌防治相关知识。

(5) 西藏自治区

 

基本情况

西藏自治区2022年度GDP为2132.64亿元，经济总量整体规模相对其他省份较小，人均GDP处于全国中等偏下水平。2022年出台《西藏自治区妇女“两癌”综合防治工作实施方案》等系列政策推动适龄女孩HPV疫苗接种。

接种政策及效果

目标人群为13-14岁在校女生。免疫程序为国产二价0-6二剂次。资助政策为免费。由学校组织，接种者在商定接种时间携带个人身份证明材料与法定监护人一同前往定点接种单位接种。

宣传推动

充分利用网络、电视、广播、报刊等媒介，以群众喜闻乐见的宣传方式，对适龄在校女生HPV疫苗接种工作的意义及内容进行广泛宣传。

近年来各地HPV疫苗惠民项目信息

“疾病负担”指标解读

疾病负担（burden of disease, BOD）是指疾病造成的失能（伤残）、生活质量下降和过早死亡对健康和社会造成的总损失，包括疾病的流行病学负担和经济负担两个方面。

 

在疾病的流行病学方面，衡量疾病负担的常用指标包括传统指标和综合指标。

 

传统指标

传统疾病负担的衡量指标包括：用于描述和反映健康状况与水平的常规指标，如死亡人数、伤残人数和患病人数等绝对数指标；以及用来比较不同特征人群疾病分布差异的指标，如发病率、伤残率、患病率、死亡率、门诊和住院率等相对数指标。

 

上述传统疾病负担的衡量指标基本上只考虑了人口的生存数量，而忽略了生存质量，不够全面；但优势在于资料相对计算方便，结果直观，可用于各种疾病的一般性描述。

 

综合指标

疾病负担不等同于死亡人数，综合指标弥补了传统指标的单一性，且可以让各种不同疾病造成的负担之间相互比较。

 

潜在寿命损失年（YPLL）：通过疾病造成的寿命损失来估计疾病负担的大小。但忽略了疾病造成的失能对生存质量的影响。

 

伤残调整寿命年(DALYs)：将死亡和失能相结合，用一个指标来描述疾病的这两方面的负担。它包括因早死造成健康生命年的损失（YLL）和因伤残造成健康生命年的损失（YLD），即DALY=YLL+YLD。目前，DALY是国内外一致公认的最具代表性、运用最多的疾病负担评价指标。

 

健康期望寿命（HALE）：指具有良好健康状态的生命年以及个体在比较舒适的状态下生活的平均预期时间，综合考虑生命的质量和数量两方面。

 

 

随着疾病负担研究的深入，其测量范围从流行病学负担扩大到经济负担。

 

疾病经济负担是由于发病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人、家庭以及社会带来的经济损失，和由于预防治疗疾病所消耗的经济资源。

详细见：疾病的“经济负担”怎么计算？

 

参考资料：

陈文. 卫生经济学 [M]. 人民卫生出版社. 2017.

李茜瑶,周莹,黄辉等.疾病负担研究进展[J].中国公共卫生,2018,34(05):777-780.

什么是“年龄标化”？

在流行病学研究中，年龄是多种疾病的危险因素。以发病率为例，该指标反映了一定时期内，特定人群中癌症新发病例的情况。由于年龄是癌症发生的一个重要影响因素，年龄越大，发病率就越高。

 

如果两个国家的人群年龄结构相差很大，例如A市老年人口比例更大，B市年轻人口占比更高，直接比较两地癌症发病率的高低，我们不能确定发病率较高的市，是因为年龄构成不同还是因为其他影响因素（如饮食习惯、环境等）所导致。因此，需要用“年龄标化”的统计学方法，进一步处理数据，排除年龄影响因素的干扰，再来比较两地的发病率数据。

 

以发病率为例，即把原始数据套到一个“标准年龄结构人群里”，计算出”年龄标化发病率“，这样人群结构不同的A市和B市，就能在同一个指标尺度下进行“发病率”比较。年龄标化通常有“中标率”，即我国各地基于某一年份的中国人口年龄结构构成作为标准计算，国内不同地区的疾病数据比较采用的是“中标率”；另一种是“世标率”，即用世界标准人口构成机型标化计算，适用于国与国之间的指标比较。

 

同样地，以死亡率为例，应特别注意各之间地人口构成的差异。用标准化死亡率进行比较才能得出正确结论。如甲、乙两地在未标化前的肺癌死亡率相同，但实际上乙地人群的肺癌死亡率要明显地高于甲地，其原因在于甲地男性老年人口居多，而肺癌的死亡率又与年龄和性别有关，所以用未标化率进行比较时，就会得出甲乙两地肺癌死亡率相同的错误结论。

 

参考资料：

 

张科宏教授：年龄标化的患病率 – 丁香公开课 (dxy.cn)

科学网—癌症（粗）发病率与标化发病率的区别 – 杨雷的博文 (sciencenet.cn)

WHO年龄标化死亡率定义及计算方法

沈洪兵，齐秀英. 流行病学 [M]. 人民卫生出版社. 2015.

相关研究：

中国人对HPV疫苗接种的认识、知识及接种意愿

福建省20-35岁女性对HPV和疫苗接种的知识和态度

湖南省农村20-45岁女性对HPV疫苗的接种意愿

中国女大学生HPV疫苗接种情况及接种意愿

疾病的“经济负担”怎么计算？

疾病经济负担是由于发病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人、家庭以及社会带来的经济损失，和由于预防治疗疾病的费用。通过计算疾病的经济负担，可以从经济层面上研究或比较不同疾病对人群健康的影响。

总疾病经济负担包括直接疾病经济负担、间接疾病经济负担和无形疾病经济负担。

直接经济负担：指直接用于预防和治疗疾病的总费用，包括直接医疗经济负担和直接非医疗经济负担两部分。直接医疗经济负担是指在医药保健部门购买卫生服务的花费，主要包括门诊费（如挂号费、检查费、处置费、诊断费、急救费等）、住院费（如手术费、治疗费等）和药费等。直接非医疗经济负担包括和疾病有关的营养费、交通费、住宿费、膳食费、陪护费和财产损失等。

间接经济负担：指由于发病、伤残（失能）和过早死亡给患者本人和社会带来的有效劳动力损失而导致的经济损失。具体包括：劳动工作时间损失、个人工作能力和效率降低造成的损失、陪护病人时损失的劳动工作时间、精神损失等。

无形经济负担：指患者及亲友因疾病在心理、精神和生活上遭受的痛苦、悲哀、不便等生活质量下降而产生的无形损失。

 

参考资料：

陈文. 卫生经济学 [M]. 人民卫生出版社. 2017.

李茜瑶,周莹,黄辉等.疾病负担研究进展[J].中国公共卫生,2018,34(05):777-780.