日本于 2009 年批准首个HPV 疫苗上市，并于 2010 年开始提供公共补贴鼓励接种。至 2013 年 4 月，该疫苗被正式纳入国家免疫规划，为 12–16 岁女生提供免费常规接种服务。在2013年4月至6月间，HPV疫苗接种率一度接近 70%。然而，政府在随后对疫苗安全性问题上的沟通及管理失当，暂停HPV疫苗的主动推荐近十年，并于2021年11月宣布再次恢复推荐。研究显示，因政府暂停主动推荐导致公众的疫苗信心严重不足，疫苗接种覆盖率显著下降，HPV16/18高危型别的病毒感染率再次大幅上升。本文将基于公开文献，回顾日本在处理HPV疫苗安全性危机方面的经验和教训。
HPV疫苗纳入日本国家免疫规划
在日本，接受宫颈癌筛查的妇女比例很低，而宫颈癌的发病率却在不断上升。 因此，在全国范围内引入 HPV 疫苗接种有望控制宫颈癌。二价HPV 疫苗（Cervarix®）和四价HPV 疫苗（Gardasil®）分别于 2009 年和 2011 年在日本上市。 考虑到日本与其他发达国家在 HPV 疫苗接种方面的差距，2010 年，日本开始实施一项由国家和地方政府资助的预防宫颈癌的紧急 HPV 疫苗接种推广项目。 该项目主要针对初中一年级（13 岁）至高中一年级（16 岁）的女生。 最初只使用二价疫苗，2011 年增加了四价 HPV 疫苗。 在该推广项目期间，日本全国的HPV疫苗接种覆盖率从70%提高到80%。日本政府于2013年4月将二价和四价HPV疫苗正式纳入日本国家免疫规划（NIP）[1]。
因安全性担忧引发政策逆转
然而，在HPV疫苗被纳入国家免疫计划前数月，媒体发布了大量关于HPV疫苗接种后不良事件的报道，其中包括女孩出现慢性疼痛、行走障碍、不自主运动和其他症状的视频[1]。2013 年 6 月 14 日，日本厚生劳动省（MHLW）宣布 “暂停国家免疫规划中的HPV 疫苗的主动推荐” ，并声明该暂停将持续，直至 “获得充分的安全性信息”[2] 。尽管 HPV 疫苗仍可通过国家免疫规划接种，但政府暂停主动推荐的决定加剧了公众对疫苗安全性的疑虑，接种率随后骤降至不足 1% （出生在2002年及之后的女孩） [1, 2]。
图1：日本不同出生年份女孩的HPV接种率 [1]
2013年以来，日本厚生劳动省召集了疫苗不良反应专家委员会，收集临床医生提供的疑似不良病例数据。 然而，报告的症状范围很广，且往往缺乏明显的临床标记，这表明可能与青春期常见的身心因素失调有关。 正在进行的审查也未得出 HPV 疫苗与慢性疼痛或神经损伤之间存在直接因果关系的确凿证据[3]。例如，2015 年在名古屋开展的大规模流行病学研究显示，未接种组报告的疼痛、运动功能损害等24种症状发生率与接种组无统计学差异 [4]。另一项全国性调查结果显示，未接种HPV疫苗的青少年女性也出现类似接种后症状并就医 [5]。
2018 年 11 月，一位众议院议员提交了一份书面询问，内容涉及国家免疫规划仍然暂不推荐接种预防HPV感染的疫苗的政策是否适宜。作为对这一书面质询的回应，厚生省于 2020 年 10 月和 2021 年 1 月致函各地方政府的所有市长，通知他们的居民 HPV 疫苗仍包含在国家免疫规划中，尽管接种 HPV 疫苗的主动推荐仍为暂停状态 [1]。2021年11月，厚生省基于支持疫苗安全性的证据，同时为了实施新的支持系统，宣布恢复已中断了 8.5 年的HPV 疫苗接种主动推荐建议[3]。
自 2022 年 4 月起，作为国家免疫规划的一部分，地方当局重新发放HPV疫苗接种券和提醒函。尽管如此，根据2023年来自日本福井县基于精确数值的报告，2023 年 16 岁目标女孩的 HPV 疫苗覆盖率约为 30%；17至25岁目标女性的覆盖率从12%到65%不等（至少一剂）。 23 岁女性的覆盖率最高，为 65%，其中包括之前未完成 HPV 疫苗接种的女性。 21 岁女性的接种率最低，仅为 12% [1]。
日本政府出台一系列补救措施
在宣布恢复HPV疫苗主动推荐后，厚生省还启动了为期 3 年的免费补种期，从 2022 年 4 月至 2025 年 3 月，接种对象为 1997 年 （17 岁）至 2005 年（25 岁）出生的女性。免费补种 HPV 疫苗的目标年龄与可能因缺乏相关信息而错过接种 HPV 疫苗机会的年龄组相对应。
厚生省也通过建立一个合作系统来管理 HPV 疫苗接种后的不良事件，以促进全国范围内的 HPV 疫苗接种——即在社区实施疫苗接种的医疗机构发挥核心作用，并由厚生省指定的附属医院和专业机构来处理严重疼痛。这些措施促进了学术组织、学校和地方政府之间的有效合作，形成有力的支持系统。 日本医学会和日本医学科学协会也发布了有关接种 HPV 疫苗后可能出现的症状的医疗指南[1,2]。
尽管开展了一系列补救措施，持续的信息空白，加上公众长期以来的怀疑态度，阻碍了 HPV 疫苗接种率的迅速恢复，使许多挑战悬而未决。 研究显示，之前因 HPV 疫苗接种覆盖率增加而下降的 HPV 16/18 感染率，在政府暂停主动推荐后，因疫苗接种覆盖率下降而再次显著上升 [6]。一项模型研究表明，若日本将 HPV 疫苗覆盖率恢复至 70%，可避免1994-2007年出生队列中约14 800–16 200例HPV相关疾病发生，并减少3 000–3 400例相关死亡 [7]。
图 2 日本新潟市 20–21 岁接受宫颈筛查女性的 HPV 流行率与 HPV 疫苗接种覆盖率变化 [6]
疫苗危机管理失当的教训
专业视角的失衡性缺陷。疫苗不良反应审查委员会的专家由传染病专家、儿科医生、药理学家、日本医学协会执行委员会成员和公共卫生专家组成，但缺乏妇产科临床专家及患者权益倡导团体的代表。在2013-2022年暂停推荐期间，疫苗不良反应审查委员会中，讨论高度集中于疫苗安全性，强调潜在危害，却很少讨论疫苗接种的临床获益 [8]。
医学界和专业协会内部缺乏共识。医学界和专业协会内部缺乏共识也加强了厚生省的谨慎立场。 虽然日本妇产科学会和日本儿科学会等专业机构一再呼吁尽快恢复疫苗接种建议，但调查显示，在此期间，一线医疗服务提供者本身也经常犹豫是否推荐接种疫苗，原因是报告的不良事件仍存在不确定性[3]。
政府沟通不力且滞后。政府暂停主动推荐的决定加剧了公众的恐慌和不信任。在暂停主动推荐后，社交媒体平台上出现了越来越多关于疫苗接种后症状的个人描述，并助长了未经证实的信息的传播。尽管后续研究显示，所报告的症状与接种之间并不存在直接关联。日本政府仍然未能及时、公开回应这些报道，官方指导时有时无，错失了向公众传达HPV 疫苗的安全性与有效性的机会，并使得青少年和家长对疫苗的负面看法仍然普遍[2,3]。与日本不同的是，欧洲药品管理局于 2015 年证明复杂性区域疼痛综合症(CRPS)、体位性心动过速综合症（POTS）与接种 HPV 疫苗之间不存在因果关系，从而使得疫苗接种率迅速恢复[1]。
学校和诊所知识传递不足。日本当前的性教育缺失，特别是学校教育不足，导致日本女生及其父母对宫颈癌的认知有限。日本学校的性教育依然十分保守，性健康话题往往被视为文化禁忌，致使青少年错失学习女性生殖健康及其自我保护重要性的机会 [9]。日本的儿科医生和全科医生普遍缺乏 HPV 相关性健康教育的规范培训 [10]。此外，尽管2022年政府宣布恢复HPV疫苗的推荐，文部科学省仍要求全国开设医学教育课程的高校开设药品不良反应课程，HPV 疫苗事件是课程内容之一[11]。这或将进一步削弱医务人员对HPV疫苗的信心，影响了其公众有效传达疫苗安全性和有效性的能力。
从日本案例中汲取的关键经验
首先，国家专家委员会应纳入跨学科领域专家，以确保政策制定的全面性和循证科学性。
其次，政府必须主动、及时、透明响应媒体关切，通过提供准确、完整的官方信息消除公众误解和恐慌情绪。
第三，加强医务人员培训与公共健康教育对于提升公众对疫苗和疾病的认知、增强公众信至关重要。
第四，政府及相关机构应加强监测系统、预警机制和应急响应预案，减轻突发事件对公众信任和社会稳定的影响。
第五，各国应促进国际合作与知识共享，借鉴疫苗安全监管、公众沟通和危机管理中的成功经验，共同增进疫苗安全性和公众信任。
日本的 HPV 疫苗接种项经验为全球提供了宝贵的案例研究，揭示了若安全性问题应对失当，将显著影响公众信任和疫苗接种覆盖率。从最初的政策制定和危机沟通失效，到健康教育缺口和专业人员应对缺失，日本的实践轨迹凸显了疫苗推行与监管中的关键脆弱环节。通过审视其治理缺陷及后公众信任重建的举措，总结关键经验，可为其他国家制定更具韧性、透明度和包容性的免疫政策与危机应对策略提供参考。
撰稿整理：吴梦、刘舒丹、潘张旸、刘琴
编译：朱姿颐
编辑排版：李睿彤
References
[1] Miyagi, E. (2024). Human papillomavirus (HPV) vaccination in Japan. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 50(S1), 65–71. https://doi.org/10.1111/jog.16020
[2] Ikeda S., Ueda Y., Yagi A., et al. Hpv vaccination in japan: What is happening in japan? Expert Rev Vaccines. 2019, 18(4): 323-325.
[3] Takahashi, T., Ichimiya, M., Tomono, M., Minoura, R., Kinoshita, T., Imanishi, Y., Sakamoto, M., Mitsunami, M., Song, M., Inaba, K., & Shigemi, D. (2025). Overcoming HPV vaccine hesitancy in Japan: A narrative review of safety evidence, risk communication, and policy approaches. Vaccines, 13(6), 590. https://doi.org/10.3390/vaccines13060590
[4] Suzuki S., Hosono A. No association between hpv vaccine and reported post-vaccination symptoms in japanese young women: Results of the nagoya study. Papillomavirus Res. 2018, 5: 96-103.
[5] Fukushima W., Hara M., Kitamura Y., et al. A nationwide epidemiological survey of adolescent patients with diverse symptoms similar to those following human papillomavirus vaccination: Background prevalence and incidence for considering vaccine safety in japan. J Epidemiol. 2022, 32(1): 34-43.
[6] Sekine M., Yamaguchi M., Kudo R., et al. Suspension of proactive recommendations for hpv vaccination has led to a significant increase in hpv infection rates in young japanese women: Real-world data. Lancet Reg Health West Pac. 2021, 16: 100300.
[7] Simms K.T., Hanley S.J.B., Smith M.A., et al. Impact of hpv vaccine hesitancy on cervical cancer in japan: A modelling study. Lancet Public Health. 2020, 5(4): e223-e234.
[8] Ministry of Health, Labor and Welfare. Table of minutes of the conferences of the Vaccine Adverse Reactions Review Committee. https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi/shingi-kousei_284075.html
[9] Nishioka E. [historical transition of sexuality education in japan and outline of reproductive health/rights]. Nihon Eiseigaku Zasshi. 2018, 73(2): 178-184.
[10] Katsuta T., Moser C.A., Offit P.A., et al. Japanese physicians’ attitudes and intentions regarding human papillomavirus vaccine compared with other adolescent vaccines. Papillomavirus Res. 2019, 7: 193-200.
[11] Namba, M., Kaneda, Y., & Kotera, Y. (2023). Breaking down the stigma: reviving the HPV vaccination trust in Japan. QJM, 116(11), 895–896. https://doi.org/10.1093/qjmed/hcad146
