- 轮状病毒相关的疾病和社会经济负担沉重
1. 轮状病毒胃肠炎（rotavirus gastroenteritis, RVGE）是严重威胁儿童健康的全球性公共卫生问题。轮状病毒（Rotavirus, RV）感染是全球5岁以下儿童RVGE的主要原因，每年导致多达20万名儿童死亡1。轮状病毒主要通过粪-口途径传播，即通过接触受RV污染的食物、水、物体或表面而感染2。几乎每名儿童在3~5岁前至少感染1次RV 1，部分儿童可多次感染不同型别RV，极少数儿童甚至可感染≥5次。RV引起的腹泻起病急，严重RVGE患者可因频繁腹泻和呕吐继发水电解质紊乱和酸碱平衡失调，出现多系统并发症，甚至死亡3。
轮状病毒分为多个类型，其中A组轮状病毒（RVA）最常见，占所有感染人类RV的95%以上3，该病毒又因外层衣壳蛋白的差异而产生多样性型别。我国主要流行的G基因型为G1、G2、G3、G4 和G9，其中优势流行的G基因型可发生变迁；P基因型以P[8]为主，波动相对较小。这一变化趋势与全球主要流行毒株的变化相一致4。
在感染情况方面，我国荟萃分析结果表明，2011年至2018年间，中国5岁以下儿童因腹泻就诊的病例中RVGE病例占34.0%，且不同地区病毒检出率存在明显差异，在高峰月（主要为12月或次年1月）RV阳性率南方普遍高于北方5，农村高于城市6。中国疾病预防控制中心信息系统传染病监测数据显示，2005-2018年我国RVGE年报告发病率由8.4/10万上升至178.1/10万，呈波动上升趋势5。尽管腹泻病造成我国5岁以下儿童死亡的病例较少，但轮状病毒感染仍是导致腹泻死亡的主要原因，且主要发生在农村7。此外，除儿童是轮状病毒感染的主要受害者外，成人也可感染发病。由于轮状病毒传染力强，传播方式多样，可在家庭、托幼机构和养老院，以及有基础疾病或免疫功能受损人群的照护机构等场所引起暴发。
2. 轮状病毒感染增加住院负担并占用卫生体系资源。在医疗服务利用方面，轮状病毒感染发病会导致严重的门诊及住院负担。一项系统综述研究估计，2019年全球因轮状病毒导致的住院病例约为176万例，并且儿童轮状病毒住院率在死亡率较低的国家中最高，这可能由不同群体在获取医疗服务和寻求医疗服务方面的差异导致8。在未将轮状病毒疫苗列入免疫规划的国家，5岁以下儿童腹泻住院病例中大约有40%是由轮状病毒引起的9，我国的监测也有类似的结果10。2009-2020年，我国28个省份的252家医院门诊腹泻病例中轮状病毒感染的占19%11。一项基于我国27家医院的回顾性研究显示，在2016-2020年共28,189例病毒性胃肠炎住院患儿中，轮状病毒阳性患儿占比达到89.7%，显著高于其他病毒，且集中在3岁以下儿童12。
3. 轮状病毒胃肠炎带来沉重的直接经济负担和家庭照护负担。中国是亚洲RVGE造成经济负担最沉重的国家3。一项基于山东、河南、甘肃三家医院的研究，调查了2020年至2021年间因轮状病毒引起腹泻而就诊的5岁以下患者的直接医疗费用。据该研究测算，轮状病毒引起的门诊患者和住院患者的人均费用分别为389.85元和4131.10元13。而另有Meta分析报告表明，按照2022年人均GDP折算，我国5岁以下儿童因RVGE造成的例均社会总成本约2025元（包括直接医疗成本、非医疗成本和间接成本），假设直接医疗成本可报销50%，则次均私人支出约1482元14。
二、轮状病毒疫苗是安全有效的预防手段，且颇具成本效果
1. 由于尚无特异性的抗轮状病毒药物，接种疫苗是目前预防RVGE的最有效措施。全球轮状病毒疫苗广泛使用后，儿童RVGE死亡率下降约76%，轮状病毒流行率降低40%，轮状病毒感染相关住院率下降59%1。近年来中国5岁以下儿童RVGE死亡率下降约70%，住院率下降30%7、15。即便是未接种的人群也会因群体免疫和传染源减少而获益。研究发现，疫苗大规模使用后，RVGE的流行特征相应发生改变16、17、18，如RVGE住院率、就诊率和死亡率等呈下降趋势，发病年龄和流行季节向后推移,流行峰值下降19。此外，儿童腹泻是使用抗生素较为频繁的疾病，轮状病毒疫苗的应用可以减少儿童腹泻导致的抗生素滥用，从而减少抗生素耐药的发生20。
2.多种轮状病毒疫苗已广泛使用且安全性良好。目前，全球共七种轮状病毒疫苗获批上市（表1），覆盖多个型别，其中Rotarix（RV1）、RotaTeq（RV5）、Rotavac 和 Rotasiil 四种轮状病毒疫苗先后获得了WHO预认证。在使用情况上，RV1和RV5在全球广泛使用，Rotavac和Rotasiil仅在印度、巴基斯坦、印度尼西亚、尼日尔等少数国家使用21，Rotavin‑M1仅在越南使用，LLR和LLR3仅在中国少量使用。
总体而言，轮状病毒疫苗在欧洲和美洲等发达国家中具有较高的保护效力和保护效果，而在非洲和亚洲的一些发展中国家则有待提高22、23、24，这可能与各国家或地区之间的经济水平、生活习惯、遗传背景、流行毒株等多种因素的差异有关25。不过，轮状病毒疫苗的型别并不是其保护率的决定因素，既往研究显示，轮状病毒疫苗对针对疫苗型别和非疫苗型别的保护效力差别不大。如RV5在中高收入地区完成接种2年时，疫苗型别和非疫苗型别的保护效力分别为 95%和100%，而在中低收入地区2年期内，分别为39%和47%26。
在我国，市场主导以RV5疫苗为主，LLR因针对毒株有限且上市较早（2001年），近三年几乎没有使用，LLR3由于在2023年刚上市，使用有限。根据现有前瞻性队列研究及Meta分析结果，LLR对重度和非常严重的RVGE的保护效果均在69%至72%之间27、28。LLR3对任何严重程度的RVGE以及任何血清型引起的住院病例具有较好的免疫原性和保护效力29。
在与多种疫苗联合免疫中，轮状疫苗也具备良好的免疫原性。美国一项研究表明，RV5与 b型流感疫苗、乙肝疫苗、无细胞百白破联合疫苗、脊灰灭活疫苗、7价肺炎球菌疫苗同时接种后，除对同时接种疫苗中百日咳疫苗所含的百日咳黏附素成分的抗体应答有所减弱外，其余16种抗原的抗体应答无明显下降，且联合接种组与安慰剂组（RV5 疫苗与安慰剂同时接种组）RV5各型抗体水平相似30。我国研究也表明，LLR 与麻疹风疹联合减毒活疫苗或麻腮风联合减毒活疫苗联合接种后，抗体阳转率与单独接种无显著差异31、32。
表1：国内外轮状病毒疫苗上市概况3、25
| 疫苗 | 研发公司 | 血清型/毒株 | 上市年份 | 免疫程序 | 规格 | 使用国家 |
| Rotarix | 比利时葛兰素史克公司 | G1P[8] | 2005 | 2 剂次，从 6 周龄开始，间隔 4 周，24 周龄时完成 | 1.5mL/剂，液体 | 75个国家 |
| RotaTeq | 美国默沙东公司 | G1,G2,G3, G4, P[8] | 2006 | 3 剂次，从 6－12 周龄开始，间隔 4－10 周，32 周龄时完成 | 2mL剂，液体 | 24个国家 |
| Rotavac | 印度Bharat生物技术公司 | G9P[11] | 2014 | 3 剂次，6 周龄开始，间隔 4 周， 8 月龄前完成 | 液体（冷冻）和非冷冻液体 | 11个国家 |
| Rotasiil | 印度血清研究所 | G1,G2,G3, G4, G9 | 2017 | 3 剂次，6 周龄开始，间隔 4 周， 1 岁内完成 | 2.5mL/剂，冻干；2mL/剂，液体 | 6个国家 |
| LLR | 中国兰州生物制品研究所 | G10P[15] | 2000 | 3 剂次，2 月龄－3 岁，每年服 1 剂 | 3mL/剂，液体 | 中国 |
| LLR3 | 中国兰州生物制品研究所 | G2, G3, G4 | 2023 | 3剂次，6-13周龄开始，间隔1月，第3剂不应晚于32周龄 | 2mL/剂，液体 | 中国 |
| Rotavin-M1 | 越南Polyvac公司 | G1P[8] | 2012 | 2 剂次，6 周龄开始，6 月龄完成， 至少间隔 1 月 | 2mL/剂，液体（冷冻）和非冷冻液体 | 越南 |
3. 全球多个国家已将轮状病毒疫苗纳入免疫规划，接种率不断提高。2009年，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）建议所有国家将口服轮状病毒疫苗纳入常规免疫规划中。自2006年起，全球儿童轮状病毒疫苗全程接种率呈逐年增长的趋势（图1），到2023年底，轮状病毒疫苗全球接种率为55%。至2024年11月，全球共126个国家将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划33。中低收入国家主要通过全球疫苗免疫联盟（Global Alliance for Vaccines and Immunization，Gavi）支持将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划。将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划的国家，儿童轮状病毒疫苗的接种率高于全球整体水平，2023年平均第一剂接种率达到90.6%，最后一剂接种率为83.6%33、34。
图1：全球儿童轮状病毒全剂量接种率（%）
（数据来源: WHO Immunization Data portal）
图2：全球各地区儿童轮状病毒疫苗全程接种率
（数据来源: WHO Immunization Data portal）
据统计（图2），美洲地区2010年以来一直保持超过70%的全程接种率；中国所在的西太平洋地区的接种率最低，2023年仅7%33。制约亚洲和太平洋地区成功实施轮状病毒疫苗接种的原因包括，缺少轮状病毒疫苗有效性和安全性研究及数据、对疫苗接种风险效益了解不足、实施大规模接种的经费问题等因素35。值得注意的是，自2020年起，东南亚地区的RV疫苗儿童全程接种率显著增长，截至2023年已攀升至68%33。这一上升趋势可能与越南和泰国的免疫策略调整相关，它们从2020年起将轮状病毒疫苗纳入了国家或地区的免疫规划36、37。
4.将轮状病毒疫苗纳入国家免疫规划具有很强的成本效果。一项针对73个由Gavi支持的国家的研究估计，2018年至2027年期间，轮状病毒疫苗（不分品种）接种可能避免约8000万次门诊、800万次住院和超过50万次死亡。从政府角度来看，在Gavi的支持下，轮状病毒疫苗每避免一个残疾调整生命年（DALY）的总体成本为264美元，相当于这些国家人均国民生产总值（GDP）的六分之一，具有成本效果38。另一项模型研究估计，在2020到2029年期间，对63个不符合Gavi支持条件的中等收入国家进行轮状病毒疫苗接种，有望预防约7700万例RVGE，减少2100万次门诊、300万次住院，并避免约37900人死亡；从政府视角来看，77%的中等收入国家实施轮状病毒疫苗接种是有成本效果的39。此外，该研究还显示在非洲和东地中海地区，将轮状病毒疫苗纳入免疫规划更具成本效益（即在较低的成本阈值下即可实现成本效益）39。
轮状病毒疫苗尚未纳入我国国家免疫规划（NIP），但已有经济学评价研究发现将其纳入将减轻疾病负担且整体具有成本效果。此外，疫苗价格的下降将进一步提升其成本效果，尤其是对于Rotateq（即RV5）或Rotarix（未在中国上市）40。该研究基于我国2019年出生队列，对将LLR，Rotarix，Rotateq纳入NIP进行经济评价测算，发现将这三种疫苗纳入免疫规划分别可以减少20.3%，48.7%和62.6%的发病病例，以及22.4%，63.2%和72.6%的死亡病例。
5. 轮状病毒疫苗在研管线丰富，涵盖多个基因和血清型别，后续推广储备充足。目前我国有多种轮状病毒疫苗在研（表2），其中武汉生物制品研究所研发的 HRV6含有G1、G2、G3、G4、G8和G9六种血清型，涵盖了A群轮状病毒 99. 6%的G血清型病毒25。
表2：我国在研轮状病毒疫苗概况
| 疫苗名称 | 生产厂商 | 覆盖型别 | 研发进度 |
| III价轮状病毒基因重配疫苗 | 兰州生物制品研究所 | G2、G3、G4 | 申报生产* |
| 口服六价重配轮状病毒活疫苗（Vero细胞） | 武汉生物制品研究所 | G1、G2、G3、G4、G8 、G9 | III期临床已完成， 已申请上市 |
| 人轮状病毒减毒活疫苗 | GSK | G1P[8] | III期临床已完成 |
| 重组三价轮状病毒亚单位疫苗 | 迈科康生物 | P[4]、P[6]、p[8] | II期临床 |
| 单价轮状病毒灭活疫苗 | 昆明生物制品研究所 | G1P[8] | II期临床 |
| 口服六价人–牛重配株RV减毒活疫苗(Vero细胞) | 科兴生物 | G1、G2、G3、G4、G9、P1A[8] | I期临床 |
| 口服五价重配轮状病毒减活疫苗（Vero细胞） | 康泰生物 | G1、G2、G3、G4、G9 | I期临床 |
| 轮状病毒灭活疫苗（Vero细胞） | 中国医学科学院生物学研究所 | G1、G2、G3、G4、G9 | I期临床 |
| 轮状病毒灭活疫苗 | 智飞生物 | G1P[8] | I期临床 |
| 冻干四价口服轮状病毒活疫苗（FRhL-2细胞） | 博沃生物 | – | 获批临床 |
| Wa-VP4* 候选轮状病毒疫苗 | 厦门万泰 | — | 临床前 |
| 轮状病毒 mRNA-LNP 疫苗 | 中国医学科学院生物学研究所 | — | 临床前 |
数据来源：根据各公司公告、华经产业研究院和药监局临床研究数据库总结
*2023年4月已获批在国内上市
三、我国儿童轮状病毒疫苗接种率及其影响因素
1. 我国儿童轮状病毒疫苗接种率普遍较低，全程接种率不足，且存在地区差异。中国已批准上市使用的轮状病毒疫苗有三种，包括兰州生物制品研究所有限责任公司生产的LLR和LLR3、默沙东公司进口的RV5，均属于非免疫规划疫苗，需自愿自费接种。目前缺乏公开的全国轮状病毒疫苗接种统计数据。一项2019年8月5日至10月16日在全国 10个省份进行的横断面研究发现，我国6个月至5岁的儿童第1剂RV疫苗接种率为20.3%，第3剂接种率仅为1.8%，接种率远低于全球平均水平41。在其他地区层面的调查研究中，也发现了轮状病毒疫苗接种水平较低的情况42、43。2008年至2012年一项基于全国6个省份的研究发现，LLR疫苗1剂次接种率在不同收入水平的家庭中存在显著差异：在人均可支配收入高、中、低的地区，第1剂次疫苗的接种率分别为45.0%，37.7%和15.5%44。
2. 轮状病毒的监测体系不完善可能会对疾病造成低估。中国5岁以下腹泻住院儿童RV哨点监测始于1998年。2021年，我国轮状病毒哨点监测网络覆盖了31个省（自治区、直辖市）的42家哨点医院3，但仍可能存在实际数据被低估的情况。随着国际交流的日益频繁，我国监测体系面临着许多挑战。譬如人轮状病毒等也可与动物 轮状病毒发生重配，甚至少数动物 轮状病毒跨宿主感染人45。轮状病毒监测网络建立的初衷即是为服务整个轮状病毒腹泻防控服务，包括疫苗使用前及疫苗使用后。目前监测主要集中在前端，未来不仅应评估疾病负担，更要充分利用监测网络评估疫苗的保护效果及影响，包括疫苗安全性的评估。
3. 轮状病毒疫苗接种受到疫苗知晓率、可负担性、疾病认知和医务人员推荐程度的影响。各国轮状病毒疫苗推荐接种程序建议最早可接种时间为出生后6周，建议最晚接种最后一针的时间各国有所不同。因首剂接种时间较早（2月龄）并有严格的时间限制，家长们会首先关注同期必须接种的免疫规划疫苗，从而错过RV疫苗首剂接种时间。北京市2017年的调研发现，RV5首剂及时接种率为22.00％，LLR首剂及时接种率仅为1.68％38。还有些家长认为免疫规划中未包括的疫苗被国家视为不重要，可能不必要打46。我国目前针对轮状病毒疫苗知晓率、接种意愿和支付意愿的横断面调查研究十分有限，已有研究发现，我国儿童家长轮状病毒疫苗的知晓率不足，约为37.8%-55.05%47、48、49、50。价格也是轮状病毒疫苗接种与否的重要影响因素之一。2024年，三种疫苗在上海中标的采购价格分别为138元/剂次（LLR），280元/剂次（RV5）、218元/剂次（LLR3）51，全程接种最高近千元，一些对价格敏感的家长会因此放弃为孩子接种。
4. 国产轮状病毒疫苗真实世界数据和经济学评价研究不足。国际经验表明，疫苗市场供应量的充足，通过试点应用后明确疫苗在本土的安全性和有效性证据，以及强有力的研究证据表明疫苗在国内的使用具有成本效益，将是非免疫规划疫苗纳入国家免疫规划的基本条件。我国过往对轮状病毒疫苗接种情况的研究主要集中在国产LLR疫苗上，且数据较为陈旧，而对新上市的三价和五价轮状疫苗缺乏上市后保护效果的监测数据，这一现状不利于疫苗的推广和接种策略制定。
四、扩大轮状病毒疫苗在我国应用的策略建议
1. 建议加大轮状病毒感染监测力度和监测点，并尽可能覆盖全部基因型。公共卫生部门对轮状病毒严重程度的低估是世界范围内的一个共同障碍，中低收入国家尤为如此。轮状病毒的流行病学和病原学监测有助于掌握疾病的流行特征和变化趋势，为相应预防和控制策略的制定提供参考依据。建议加强RVGE的流行病学监测和疾病负担研究，准确掌握我国轮状病毒感染情况和疾病负担及其对卫生资源的消耗程度，尤其针对低资源地区，并构建多部门信息共享的智慧化监测体系，来解决我国监测系统跨部门信息共享机制不健全、区域间发展不平衡和及时性差等方面的问题。此外，应当将监测网络数据、免疫规划数据库相结合评价疫苗的效果及影响，观察住院率、门诊率及轮状病毒检出率的变化以及疫苗接种对流行毒株变化的影响，以便未来及时调整接种策略52。
2. 更新轮状病毒疫苗应用的经济学评价和真实世界数据研究。建议加强轮状病毒感染监测和疫苗接种的成本效益分析，并推动轮状病毒疫苗在真实世界（包括特殊健康人群）的保护效果、安全性、联合接种、替代接种、免疫策略等研究，制定更优的免疫程序，为大规模推广和选择轮状病毒疫苗提供更充分的证据。
3. 推动多价或多联轮状病毒疫苗的研发和上市，提高疫苗的本土研发生产能力。高质量的本土疫苗生产是后续推广的关键。在中国、越南和印度尼西亚等出生率较高的国家，通常会在本国生产的疫苗准备就绪且供应充足时才开始大规模推广新疫苗（纳入免疫规划）。中国目前有两种国产轮状病毒疫苗，但在疫苗种类、疫苗接种策略和/或疫苗组分、保护效果等方面均有较大的改进空间3，需加速推动在研疫苗上市，并推动新一代轮状病毒疫苗及相关联合疫苗的开发。
4. 借鉴国内外经验，以地方试点为基础，积累实施经验后推广。在我国，尽管流感疫苗、水痘疫苗和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗等都未纳入国家免疫规划，但多地出台支持政策进行试点，反响强烈，且试点地区接种水平普遍高于其他地区。以HPV疫苗为例，自2021年以来，我国多个地方政府通过财政购买服务、定额补助等方式，为本地区13-14岁的适龄女孩提供免费的接种HPV疫苗服务。截止到目前，这一政策已经覆盖了全国约40%的适龄女孩53，保护了众多女性健康。在国际上，巴基斯坦的轮状病毒疫苗的引入是首先由旁遮普省（Punjab provincial）政府发起的。该省凭借强有力的政治领导，自2016年起在六个地区使用自有资金进行试点引入。在获得Gavi支持进行全国推广后，疫苗于2017年在其他地区推出。这种分阶段的方法为全国其他地区在加强冷链能力和进行其他准备工作方面赢得时间，并为全国轮状病毒疫苗的全面引入提供了经验54。2023年越南在Gavi支持下也开始分地区将轮状病毒疫苗逐步纳入免疫规划（详见专栏1）。
5. 广泛宣传告知，科普窗口前移。长春市研究提示，在服务提供方充分宣传轮状病毒疫苗并实行疫苗接种告知制度后，轮状病毒疫苗接种率较告知制度前有大幅提升49。建议将轮状病毒疫苗相关科普内容的宣教重点列入公共卫生和妇幼保健人员的必备知识库，通过社区和妇幼保健服务人员在接触备孕、产前保健、产后访视和儿童保健的服务对象时，进行轮状病毒疫苗的科学普及，加强公共卫生与临床医学领域的沟通和医防协同，避免服务对象错过疫苗第一剂的重要窗口期。
专栏 1 越南引入轮状病毒疫苗的成功经验
越南的轮状病毒疫苗引入经历了前期准备、规划出台以及分阶段实施三个关键阶段。
1）前期准备。越南在引入轮状病毒疫苗之前就已经建立了以医院为基础的5岁以下儿童急性水样腹泻病例的轮状病毒监测，在疫苗引入前，监测发现的轮状病毒阳性比例在50%左右55，为政策制定提供准确的疾病负担数据。越南国产疫苗(Rotavin-M1, 生产商：POLYVAC, Vietnam) 2012年获批在越南本土使用，这款疫苗含G1P[8]病毒株, 为液态口服疫苗，每剂2毫升，需摄氏2-8度储存56。越南于2017年12月在本国的两个试点省（Nam Dinh和TT Hue）引入Rotavin-M1作为预防轮状病毒的常规免疫，并对疫苗使用的安全性和效果开展监测研究。在覆盖面方面，Rotavin-M1 的覆盖率在Nam Dinh省为77%，在TT Hue省为42%57。监测结果显示，安全性方面，6个监测医院的结果没有发现疫苗使用与肠套叠的发生相关58。在有效性方面，Nam Dinh省的5岁以下儿童轮状病毒阳性率在三年试点期内下降了40.6% (95% CI: 34.8%–45.8%)，但在TT Hue省没有发现轮状病毒阳性率变化。在6-23月龄的儿童中，2剂次Rotavin-M1 疫苗在避免儿童因中重度腹泻住院方面的有效性为57%57。
2）规划出台。鉴于越南5岁以下儿童轮状病毒疾病负担大，国内已具备生产相关疫苗的能力，且市场后研究发现本土生产的疫苗具有良好的免疫原性和安全性，越南国家免疫技术咨询委员会提出了引入轮状病毒疫苗的项目方案，经卫生部、财政部和总理审批，纳入2021-2025的国家免疫规划，以确保引入轮状病毒疫苗的资金预算。2021年，越南第二代轮状病毒疫苗（Rotavin）也已在三期临床试验中证明其安全性有效性不亚于Rotavin-M1，可以作为候选疫苗推广59。2022年，轮状病毒疫苗引入国家免疫规划获得了总理批准后，2023年政府相关资金到位。
3）筹资及分阶段实施。2024年起，购买轮状病毒疫苗的资金20%来自Gavi（购买Retarix 或Rotavin），80%来自越南中央政府（购买本土生产的疫苗Rotavin）；轮状病毒疫苗接种经费由Gavi负担。2025年起，购买疫苗和实施接种的费用将全部来自越南中央政府。基于公平和可持续原则，2024年免疫规划实施先从偏远山区开始，由政府预算和Gavi资助共同负担，覆盖32个省，计划2025年拓展到41个省，2026年覆盖全国60。
越南在将轮状病毒疫苗引入国家免疫规划的过程中的以下经验值得我国借鉴：一是利用轮状病毒监测系统数据客观展示本国疾病负担证据；二是以开发和使用本土疫苗为主，辅以进口疫苗；三是省级试点先行，获得本土疫苗大规模使用的覆盖面、安全性和有效性证据；四是持续不断的倡导各利益相关者，以消除疫苗纳入免疫规划的各种障碍；五是基于公平和可持续原则，通过分阶段引入和多途径筹资，逐步扩大疫苗在全国范围的应用。
