联合疫苗是由两种或两种以上不同的病原体相关抗原，加以佐剂、防腐剂、稳定剂等联合配制而成，包括多价疫苗和多联疫苗，多联疫苗由不同病原的抗原组成，可同时预防多种病原体所引发的疾病，多价疫苗则包含同一种病原的不同亚型或血清型，可预防同一病原体的不同抗原所引发的疾病，起到更广泛的风险防范效果[a]。
推动儿童联合疫苗应用有助于在减少接种次数的同时预防更多种类的疾病，对提升儿童疫苗接种率、增加免疫覆盖意义重大。世界卫生组织一直倡导接种联合疫苗以减少接种针次，全球多个国家将五联、六联疫苗纳入免疫规划，我国《疫苗管理法》也明确提出支持多联多价等新型疫苗的研制。但我国儿童联合疫苗应用情况不佳，接种针剂数过多问题突出，亟需破解关键制约因素，推动联合疫苗研发应用。
一、我国儿童需接种疫苗剂次数过多，推广儿童联合疫苗应用意义重大
我国儿童需接种疫苗剂次数远高于国际水平，为增加免疫规划覆盖疫苗数量带来挑战。根据现行国家免疫规划，我国2岁及以下儿童接种11种免疫规划疫苗，预防12种疾病，共需接种18-20剂次，0~12月龄儿童剂次数尤为集中，免疫规划疫苗需要接种16剂次[1]。若加上WHO优先推荐的尚未纳入我国免疫规划的疫苗（b型流感嗜血杆菌疫苗、13价肺炎球菌多糖结合疫苗），则至少需要接种22剂次疫苗。此外，我国还有几种常见的非免疫规划疫苗，包括手足口疫苗、流感疫苗、水痘疫苗等，若完成全部免疫，共计30剂次（见表1）。国际上，美国、英国、柬埔寨、马来西亚四国一般使用10-11剂次疫苗预防11-13种疾病，接种的次数基本是我国的一半。
表1 典型国家免疫规划疫苗剂次数及其预防疾病种类数比较
数据来源：世界卫生组织免疫数据门户，https://immunizationdata.who.int/pages/schedule-by-country/gbr.html；中国数据来自：中国疾病预防控制中心，https://www.chinacdc.cn/nip/kyjz/mycxbjsm/mycxb/
注：1.均为2岁及以下儿童，不含HPV等疫苗；2.美国CDC的免疫规划中只列出了推荐儿童接种的单价和三价疫苗，但符合条件的儿童可以通过美国CDC所推出的儿童疫苗项目（VFC）来获取由政府免费资助的疫苗，包含目前市面上几乎所有的四联、五联及六联疫苗。此处为根据世界卫生组织数据库整理的数据情况。
推广儿童联合疫苗应用是大幅降低接种剂次数的重要措施。当前全球应用较多的多联疫苗主要是在白喉、破伤风和百日咳（DTP）三联疫苗基础上，分别增加脊髓灰质炎病毒、乙型肝炎（HepB）病毒和b型流感嗜血杆菌（Hib）中的一种或几种抗原，形成四联、五联和六联疫苗。多项循证研究证实联合疫苗具有不低于分别接种的免疫原性和安全性[2]。从国际经验看，法国国家免疫规划中纳入了六联疫苗后，应接种的疫苗总剂次数从21至25剂次减少到了10剂次。
表2 升级为不同联合疫苗后的剂次数及可预防疾病种类数变化
注：考虑到出生时还需接种一剂次乙肝疫苗，六联疫苗可减少的剂次数中仅计算2剂次乙肝疫苗。
如果我国将当前的百白破疫苗升级为四联、五联、六联疫苗，则预防同样传染病所需的剂次数分别减少4剂次、8剂次和10剂次（见表2），这对于接种儿童、照护者、预防接种服务提供者都具有重要意义，并将节省整体社会成本，其优势包括：
一是为未来增加免疫规划程序覆盖疫苗种类数提供空间。随着可接种疫苗的数量增加，儿童家长意识提升，需要接种的剂次数越来越多。现实中，种种原因导致多种疫苗同时接种存在困难，包括家长对于同时接种多种疫苗存在顾虑（如在新型冠状病毒肺炎疫情防控期间，愿意让孩子同时接种多种疫苗以减少接种次数的家长仅占22%[3]），疫苗说明书未明确同时接种的要求，预防接种人员难以把握多种疫苗同时接种的禁忌，异常反应发生后不同疫苗的责任难以鉴别等，使得不少有意愿接种的家长不得不放弃部分非免疫规划疫苗。未来，若将世界卫生组织推荐的几种疫苗纳入免疫规划，将进一步要求免疫程序优化设计，推动联合疫苗研发接种，为“排苗”腾出空间。
二是提高幼儿接种依从性，降低预防接种异常反应发生风险。多项研究证实[4]，儿童用联合疫苗相比较传统单价疫苗而言，减少了接种次数，继而减轻婴儿的恐惧、规避额外的疼痛感和不适，帮助提升疫苗接种依从性，增加接种及时性、减少未能及时完成预防接种的儿童数量。此外，联合疫苗相对于各单价疫苗减少了疫苗中总佐剂、防腐剂或稳定剂的用量，可降低不良反应的发生风险。
三是降低照护者时间成本。为陪伴儿童接种疫苗，不少照护者需要请假缺勤。根据一项在中国五个不同经济情况城市的研究[5]，平均每次接种交通时间约0.49小时、接种疫苗的平均时间为1.53小时、工作缺勤时间约3.3小时，若采用五联疫苗替代，每个儿童的总接种时间成本将减少12.24小时。
四是提高疫苗接种效率，降低疫苗接种工作者职业暴露风险。护士给一名儿童每注射一针疫苗，就需要额外花费1.7至2.4分钟，儿童也会因不适与恐惧多哭闹0.4至1分钟[6]。应用联合疫苗，因注射次数的减少，可显著减轻医务人员的工作量并提高工作效率，也能有效降低医务人员被注射器针头刺伤的风险。
五是显著节省社会整体成本。对比单苗和联合疫苗，其成本区别一是照护者的接种时间成本，二是接种成本，三是疫苗冷链运输、储存、注射等成本。照护者层面，根据广东省的测算，平均每次接种家庭成本为103.42元，则减少8剂次接种能节省827元[7]。接种层面，根据接种单位疫苗免疫规划剂均成本26.37元/剂测算，8剂次可节省211元[8]。大致匡算，联苗采购成本若可降至260元/剂以下，即可实现降低直接成本。若再加上照护者的生产力价值、儿童预防疾病产生的价值，社会整体成本亦显著下降。
鉴于上述优势，发展中国家和发达国家都在推广使用儿童联合疫苗，以提高成本效益和获取更好的健康结果。截至2018年，五联疫苗已被132个国家纳入国家免疫计划。2019年，六联疫苗在100多个国家可用，其中35个国家已将六联疫苗纳入其免疫规划。2023年10月，Gavi已开始支持多国将五联疫苗更新为六联疫苗。
二、我国推动应用儿童用联合疫苗还存在诸多制约
我国获批上市和正在研发的联合疫苗与国际上尚存在较大差距。我国目前仅一款四联疫苗和一款五联疫苗供应[b]，目前国际上应用较多的两款五联疫苗和一款六联疫苗均尚未在我国获批上市（见表3），各机构在研联合疫苗中也无六联疫苗，与国际水平差距较大。
表3 我国及典型国家获批上市的联合疫苗种类对比
已上市联合疫苗应用水平较低，且存在地区间不公平。2020-2022年，进口五联疫苗批签发量在630万支和535万支之间波动[9]，仅够覆盖约150万儿童，其中，东中西部分别占比54.3%、31.1%、14.6%[10]。发达省份江苏省2022年0-6岁儿童出生队列五联疫苗1-4剂累计接种率分别为7.65%、7.14%、6.50%和3.51%[11]，估计其他地区更低。与国际水平比较，英国和法国全程接种率分别为93.5%[12]和90.5%[13]，GAVI资助的柬埔寨五联疫苗全程接种率达到84.1%[14]，中等收入国家马来西亚全程接种率为89.0%[15]。
制约儿童联合疫苗应用的因素较多，国内企业是否有资质、有能力、有意愿研发是关键因素。具体包括：
监管要求制约企业间研发合作，企业研发资质和能力不足。一是监管要求不明确，缺乏可落地的标准规范。根据此前相关法规规定，生产联合疫苗的企业必须先拥有自己的单苗文号，继而才可以生产联合疫苗，这客观上造成不同疫苗生产企业间难以合作开发联合疫苗。尽管《疫苗管理法》明确支持联苗研发，《疫苗生产流通管理规定》也明确，生产多联多价疫苗，疫苗上市许可持有人可提出疫苗委托生产，为不同企业间合作开发多联多价疫苗提供了可能性，但只有在上市许可持有人和受托方都经过国家药品监督管理局的评估和验证后才能获得批准。由于程序繁琐，也缺乏明确的指南，在多联多价疫苗可委托生产的规定出台后，尚没有新的联合疫苗进入市场。正在开展的联合疫苗临床试验，其研发企业也基本拥有所涉及的单苗产品。在欧洲，当疫苗通过上市许可评审后，EMA会颁发疫苗抗原主文件证书，为疫苗进行上市许可申请时所需要提供的独立文件，可以大大简化疫苗上市所需程序。二是存在创新产品认定问题，即联合疫苗有时被认为仅仅是提高了公众的依从性,不能被看作是完全创新的产品，其注册申报可能不能进入加快上市注册程序，进一步打击了企业积极性。三是国内药企技术尚存瓶颈，对研发和质量控制带来挑战，如果没有足够的积极性，克服这一技术瓶颈就也缺乏动力。
与现行免疫程序存在冲突，接种人员难以把握接种的间隔，积极性不高。我国当前的联合疫苗和单一疫苗的接种程序不一致，这增加了接种人员推荐和接种联合疫苗的顾虑。国际上常见的含有乙肝成分的联合疫苗免疫程序与我国现行的乙肝单价疫苗免疫程序更是存在一定冲突。根据中国目前的免疫计划，新生儿会接种三剂单价乙肝疫苗，分别在出生时、1个月和6个月。然而，含乙肝成分的联合疫苗则分别在6周、10周和14周大时接种，或在2个月、4个月和6个月大时接种，这可能使得企业规避研发相应的联合疫苗，以避免上市后在实际应用中受阻。此外，我国免疫规划缺乏长期的布局，对企业的研发管线指导作用不强，也难以推动拥有不同抗原的企业合作研发。
我国现有联合疫苗价格较高，家长知晓率和接种意愿有限。目前我国上市的DTaP-IPV/Hib五联苗定价约为638元/支，根据推荐免疫程序，完成四剂接种家庭需要承担2552元费用支出。这一价格明显高于国际水平。美国、欧洲、泛美卫生组织采购价分别为每支481元、171元、115元[c]。由于该联合疫苗在我国覆盖率低，政府议价能力和空间有限，如大幅提高用量能显著降低价格。此外，家长知晓率也制约了接种意愿的提升，在某研究涉及的九种非免疫规划疫苗中，受访家长对于五联疫苗的知晓率最低，不到20%[16]。
三、以破解关键制约为重点，推动儿童联合疫苗研发应用
企业研发能力和研发动力、国产低价疫苗供给、免疫规划程序调整、提高用量以降低价格，这几个因素间事实上形成了相互制约的关系，为推动儿童联合疫苗的应用，增加儿童免疫覆盖，需以关键制约为重点，系统发力，最优先项是通过改善监管措施、提供市场画像以鼓励并支持企业研发，为提高接种可及性和纳入免疫规划提供基础。
细化企业间联合研发的监管措施，鼓励多种形式联合研发，增加联合疫苗供给。一是借鉴美国和欧盟对联合疫苗的监管措施，明确联合研发的责任分担，健全保险机制，取消目前的限制性要求，鼓励具有不同单苗的企业联合研发和委托生产，组织疫苗上市许可持有人、科研单位、医疗机构联合攻关。二是建立定期沟通的机制，通过工作坊、研讨会等形式，鼓励卫生健康行政部门、药监部门与疫苗生产企业进行交流，了解企业的研发动态、产能情况和面临的挑战，同时提供政策解读、市场需求预测等信息，帮助企业进行产业规划布局。三是对联合疫苗实行优先审评审批，提供适当的研发资金支持，为企业提供税收激励，引导研发投入，鼓励企业研发联合疫苗。四是鼓励对外开放，加快引进国际已上市联合疫苗在国内上市，为疫苗接种提供更多元的选择。
完善证据支撑，提前布局国家免疫规划的发展方向，并为联合疫苗接种提供更加可操作的指南。成立以“循证决策”为导向的技术工作组，组织企业、专家、国家免疫规划咨询委员会、卫生健康行政部门、药监部门、疾控部门等多个利益相关方，共同对联合疫苗应用和现有免疫规划程序进行评估，为未来适时优化完善提供依据和指导。一是研究免疫接种程序，解决当前和未来可能的联合疫苗与现行免疫程序间的冲突，为未来的疫苗使用提前提供依据和指导。二是对国内外联苗使用、接种情况及影响等问题进行评估，提前建立未来5-10年国家免疫规划调整计划，充分发挥其市场塑形、地方免疫规划政策引导、公众疫苗接种教育等作用，为企业研发和生产提供动力和稳定预期。三是开展高效儿童用联合疫苗与免疫规划疫苗、或其他常用疫苗的同时接种反应监测相关研究，开展真实世界保护效果和安全性评价，为决策提供证据支持。
完善招采机制和费用分担机制，提高接种的可负担性。对已有的儿童联合疫苗，需着力提高疫苗可负担性。建议一是基于药品招标采购的成功实践，提升采购层级，加强省级采购职能，形成以省级为单位的采购主体，探索多省联盟采购等方式进一步加强议价能力。二是考虑到联苗可替换部分免疫规划疫苗，可探索对部分组分在免疫规划程序里的疫苗，在采购或定价时予以价格补贴抵扣。三是建立多渠道筹资机制，积极探索将医保基金、商业医保、地方财政等纳入筹资方，鼓励有条件的地区以民生工程等形式为联苗接种提供财政支持，推进联苗接种，以此作为社会动员的重要一环，提升全社会对联苗的认知。同时加强与研究机构合作，收集地方探索中对疫苗接种、疾病负担的影响，为全国决策提供依据。
加强教育和激励，提高社会对联苗的认知，增强接种人员和家长的使用意愿。一是健全疫苗接种人员激励机制和培训机制，通过明确而简便易懂的免疫程序指南，充分利用技能培训等信息渠道，提高接种人员对联苗应用的能力和信心。二是加强宣传和对联合疫苗的健康教育，提升家长对于联合疫苗的知晓度；加强权威部门、专家和新媒体平台的合作，沟通联合疫苗的安全性和有效性证据，减少家长的顾虑；在宣传过程中强调数据支撑，增强家长的信心和动力。
