PCV13

一项纳入1196例婴儿的临床试验研究发现，在健康的中国婴儿中，采用3剂或2剂婴儿系列接种PCV13，随后进行幼儿系列接种，具有免疫原性和良好的耐受性，并对PCV13覆盖的血清型具有保护作用。然而，对于某些血清型（如6B、14、18C 和 23F），两剂的IgG几何平均浓度（GMC）较低^[1]（表1、2）。

表1 婴儿系列接种及幼儿剂量接种1个月后IgG应答者百分比（IgG ≥0.35 µg/mL）和调理吞噬活性（OPA）应答者百分比（几何平均滴度（geometric mean titers，GMT）≥检测下限）（注：“IgG 应答者指的是那些在接种疫苗或感染后，体内IgG抗体水平达到或超过特定阈值（如 ≥ 0.35 µg/mL）的个体。这些个体被认为对疫苗或病原体产生了有效的免疫应答）

表2  PCV13接种者在婴儿系列和幼儿剂量接种1个月后的IgG GMCs和OPA GMTs

另一项纳入1316例研究对象的按年龄分组临床研究发现，最年轻的亚组（18-29岁）的免疫反应最强^[2]。与 60-64岁成年人相比，18-49 岁成年人更容易出现局部反应和全身反应，并且是自限性的。18-49岁受试者所有血清型（血清型3除外）的OPA（调理吞噬活性）GMT均显著高于60-64岁受试者。最年轻的亚组（18-29岁）中OPA GMT最高；而在60-64岁成年人中OPA GMT最低。除血清型3、5、7F、9V和18C外，18-49岁成年人的所有血清型IgG-GMCs均显著高于60-64岁的成年人。对于18-49岁成年人，接种后1年所有血清型OPA GMTs均显著高于接种前。在所有年龄组和亚组中，OPA GMTs在接种疫苗前、接种疫苗1个月后和接种疫苗1年后的测量的抗体反应曲线表明，所有血清型在接种疫苗1个月后的反应均高于接种前；免疫反应在1年后有所减弱，但仍高于接种前滴度。除血清型3外，18-49岁成年人的所有血清型OPA反应曲线均高于60-64岁成年人。在亚组中，18-29岁成年人的OPA反应曲线最高，而40-49岁成年人的OPA反应曲线最低。

此外，该研究发现与60-64岁的受试者相比，18-49岁的受试者更容易出现红肿、疼痛和手臂活动受限。注射部位疼痛是最常见的局部反应，每个年龄组中有80%以上的受试者出现该反应。18-49岁和60-64岁受试者中，分别有15.6%和1.7%的人出现严重疼痛（定义为无法将手臂抬过肩膀）。两组受试者局部反应的平均持续时间均≤3天。最常见的全身性反应是新出现的全身肌肉疼痛、头痛和疲劳。除发热外，18-49岁的受试者全身性反应发生率高于60-64岁的受试者。全身性反应的平均持续时间小于6天。在18-49岁和60-64岁的受试者中，接种疫苗后1个月内记录的不良事件发生频率相似，其中感染和侵染是两组人群中最常见的不良事件。在18-49岁的受试者中，最常见的不良事件为恶心、上呼吸道感染、鼻咽炎和腹泻。

瑞典一项临床研究也发现接种PCV13疫苗不良反应多为局部反应，且严重程度多为轻度或中度的触痛、压痛或发热，最常见的不良事件是感染和侵染类(最常见的为鼻咽炎和胃肠炎)，其次是胃肠道功能紊乱^[3]。

Meta分析结果显示：PCV13疫苗与其他肺炎球菌结合疫苗相比，产生的压痛症状少，肿胀症状和发烧症状多，发红症状、食欲减退症状及易怒症状无统计学差异^[4]。

研究发现，PCV13于6周龄开始基础免疫的免疫程序在婴幼儿中具有良好的免疫原性、有效性和安全性^[5]。此外，6周龄开始PCV13基础免疫的免疫程序对儿童及成人均具有较好的保护效果，可显著降低儿童及成人侵袭性肺炎球菌性疾病（IPD）的发病率，减少儿童及成人肺炎球菌的鼻咽部定殖率，降低肺炎球菌的耐药性^[5]。

PCV13与PPV23比较

美国一项纳入1,234例研究对象的临床试验比较了PCV13与PPV23之间的差别，发现PCV13比PPV23诱导更强的免疫应答，提示PCV13在预防疫苗型肺炎球菌感染方面具有比PPV23更强的免疫优势^[6]。在60-64岁受试者中，PCV13组接种后第1个月的OPA GMTs在统计学上显著高于PPV23组（表3）。对于PCV13覆盖的大多数血清型，PCV13比PPV23诱导更强的免疫应答，表明PCV13在预防疫苗型肺炎球菌感染方面比PPV23具有免疫学优势。与60-64岁的成年人相比，50-59岁的成年人对PCV13的免疫反应通常更强。两种疫苗接种后抗体水平随时间缓慢下降，但1年后仍是接种前水平的两倍。在接种4-7年后，抗体水平降至疫苗接种前水平以下。在60-64岁的受试者中，PPV23治疗后注射部位出现严重疼痛的受试者百分比显著高于PCV13，而PCV13接种后出现轻微疼痛的受试者百分比显著高于PPV23。与老年组相比，50-59岁的PCV13受试者报告疼痛和手臂活动受限的比例较高，PCV13组和PPV23组之间未观察到全身症状的显著差异。在PCV13（17.0%）和PPV23（16.7%）受试者中，不良事件的发生率相似。大多数不良事件包括老年人中常见的疾病和情况，感染性疾病是所有组中最常见的不良事件类型。

上述临床试验团队进行了另外一项研究，在受试者接种疫苗后的四年随访中，最初接种PCV13的60-64 岁人群又接种了PCV13或PPV23，而最初接种PPV23的人群接种了另一种PPV23。所有50-59岁的成年人都重新接种了PCV13。研究团队比较了接种前和接种后一个月不同接种组合策略的OPA GMTs结果：在50-64 岁的成年人中，初次接种PCV13的受试者建立了一种免疫状态，在进一步接种PCV13或PPV23可诱导二次免疫应答。研究还发现，PCV13在较年轻的受试成人组（50-59岁）中产生的免疫应答率更高。如果以适当间隔接种PCV13，免疫应答会持续，并可能在之后通过接种PPV23扩大对非PCV13血清型的免疫应答。相比之下，初次接种PPV23后，再次接种PPV23产生的免疫应答通常较低。

表3 60-64岁受试者接种PCV13和PPV23 1个月后和50-59岁受试者接种PCV13 1个月后肺炎球菌OPA GMT的比较

也有研究关注不同免疫程序免疫原性比较，如研究发现儿童按照2p（2剂基础免疫）或3p（3剂基础免疫）免疫程序完成肺炎球菌多糖结合疫苗(Pneumococcal Polysaccharide Conjugate Vaccine,PPCV)的全程接种后，均能获得较好的抗体阳转率( Antibody Positive Rate，APR)，但2p免疫程序对血清型6B和23F抗原仍无法产生良好的免疫应答^[7]。除6B血清学抗原外，采用2p+1和3p+1免疫程序全程接种PPCV后的免疫学效果并无显著差异；建议我国和其他IPD高发地区在基础免疫阶段采用3剂基础免疫程序^[7]。

PPV23

巴西开展的一项队列研究发现^[8]，PPV 23接种一个月后，IgG-GMCs显著高于接种前，接种1年后，除血清型5外，其余抗体浓度仍显著高于接种前。血清型5接种1年后的抗体浓度值与接种前的水平相当。此外，在所有时间点，男性IgG平均浓度均高于女性。

中国一篇关于PPV23的系统综述发现^[9]，PPV23对于免疫抑制人群如骨髓或器官移植、炎症性肠病、血液肿瘤、慢性肝病、正在使用免疫抑制治疗、慢性肾或呼吸道疾病患者，疫苗应答均会减弱，但对于有基础疾病但无免疫抑制人群，如无脾、实体肿瘤、用TNF-a抑制治疗、风湿病、糖尿病病例和年纪较大的健康老人中，疫苗应答不会减弱^{[10, 11]}。PPV23 对 60～65 岁的 COPD 患者及严重气流阻塞患者有预防社区获得性肺炎 (Community-Acquired Pneumonia，CAP) 的作用，同时对患有呼吸道疾病和心血管疾病者也安全有效^[12]。我国一项在2岁以上人群中开展的PPV23免疫原性研究表明，PPV23可诱导出明显的免疫应答，23种血清型抗体的2倍增长率在51.49%～97.01%之间，其中8、9N、18C和33F型血清型增长率超过90%^[13]；社区老年人接种PPV23后特异性抗体IgG几何平均值显著提高^[14]；＞60岁老年人接种PPV23后23种血清型功能性抗体水平明显高于免疫前，有较好的免疫原性，而且PPV23疫苗接种效果不会因接种者年龄的增加而减弱^[15]。Miemyk^[16]等研究发现，接种PPV23后血清型4、6B、14和19F的几何平均IgG浓度和调理素吞噬活性滴度中值均显著升高。Serpa^[17]等研究发现，年龄或重复免疫均不影响中老年人PPV23VH3特异性免疫原性。

在免疫力正常的成人和患有基础疾病但免疫缺陷不严重的人群中，疫苗预防IPD的效果为50%～80%^[18]，且接种PPV23可以降低肺炎的严重程度和死亡风险。研究表明PPV23预防IPD的效力为52%～74%^[19]。研究还发现PPV23接种可明显降低老年人上呼吸道感染的发病，PPV23对肺炎球菌所致呼吸系统感染的保护率在40%～80%^{[20, 21]}。徐英等证实社区老年人，尤其是有COPD、冠心病的老年人，接种PPV23具有一定的保护效率、成本–效益和安全性，对降低老年人下呼吸道感染、减少抗生素使用、降低住院的保护效率分别为69.7%、72.6%、65.9%^[10]。

老年人接种PPV23短期内抗体滴度显著提高，但有国外学者认为老年人接种PPV23后存在抗体衰减现象。研究表明接种PPV23后抗体水平升高，但随着时间延长而降低，健康成年人一般5年内维持较高水平，7年内抗体逐渐降至基线水平^[11]。上海开展的一项老年人接种PPV23效果评价表明^[24]，老年人接种PPV23后可产生特异性抗体，接种后3个月阳性率最高，可维持6个月。PPV23接种后，可预防IPD的发生，但其保护效力随着时间的增长而下降（接种后＜3年效果最好，＞5年效果较差）^[25]。接种PPV23后半年内肺炎疫苗保护率为87.44%，接种疫苗后1年内肺炎疫苗保护率为85.83%^[26]。PPV23已被发现对75岁的健康人有效，但5年后保护作用减弱^[27]，因此，随着年龄增加，有必要者可5后年复种1剂PPV23。

瑞典一项关于中老年人再次接种PPV23的临床试验发现^[28]，再次接种导致几何平均抗体浓度（GMC）和几何平均抗体倍数增加（GMFI）显著增加，尽管其水平低于初次接种后的水平。接种后抗体水平缓慢下降，但1年后仍是接种前水平的两倍。在再次接种疫苗之前，即在接种4-7年后，抗体水平已降至疫苗接种前水平以下。再次接种发生局部反应很常见（约为63%），但反应轻微，没有严重的不良反应事件。研究提示，老年人在5-10年后再接种PPV23是安全的，并且在大多数人中诱导了显著的免疫应答。

中国上海的一项研究发现^[29]，PPV23在60岁及以上老年人群中大规模使用的安全性好。2013—2017年，AEFI（Adverse Event Following Immunization，疑似预防接种异常反应）报告发生率为33.04/10万剂，远低于2016年全国AEFI监测数据中PPV23报告发生率（129.99/10万剂），所有不良反应病例的临床转归较好,绝大多数异常反应很快治疗痊愈。

中国有关PPV23安全性评价的研究显示^[30]，2010—2015年广州市AEFI发生率为39.13/10万剂。一般反应以发热、红肿为主。此外，还监测到过敏性皮疹、热性惊厥、血管性水肿等异常反应，其中严重异常反应5例（热性惊厥），所有异常反应均好转或治愈。未发现罕见和极罕见不良反应。该研究亦发现广州市PPV23的接种人群主要是儿童，老年人群接种率较低。

部分关于PPV23与流感疫苗的联合效用的研究

中国江苏一项纳入1035例对象的临床试验发现^[31]，联合接种PPV23和流感病毒裂解疫苗(TIV)不影响肺炎球菌多糖疫苗的免疫效果。疫苗接种后的不良反应发生率为15.9%。局部不良反应多为疼痛、肿胀、红肿等，全身不良反应多为体温异常、恶心、腹泻等,经对症治疗后,均痊愈。研究提示，联合组的PPV23和TIV均具有良好的免疫原性和安全性,可以同时接种。

中国山东省日照市一项纳入339例研究对象的队列研究发现^[32]，疫苗组（联合接种过PPV23和流行性感冒(流感)病毒裂解疫苗(Split-Virus Influenza Vaccine,InfV-B)）和对照组(两种疫苗均未接种)上呼吸道感染疾病发生率分别为5.3％、13.3％，差异有统计学意义。接种PPV23和InfV-B能减少上呼吸道感染的发生率，其保护效率为60％，差异有统计学意义。同时，该研究中接种PPV23和InfV-B及相关总费用为58,739元，接种疫苗效益达236,733.86元。接种疫苗后效益成本比为4.03，接种疫苗后净效益为177,994.86元。研究表明，社区老年人群联合接种PPV23和InfV-B能减少上呼吸系统疾病的发生,具有一定的保护效力,且能获得较高的成本效益。

而另一项关于联合接种反应率的研究显示^[30]，所有观察对象、单独接种流感疫苗组、单独接种国产PPV23组、单独接种进口PPV23组、联合接种组Ⅰ(流感与国产PPV23联合接种)、联合接种组Ⅱ(流感与进口PPV23联合接种)预防接种反应发生率分别为10.13%、5.35%、11.63%、9.52%、17.24%和12.63%，均以局部反应、注射部位疼痛、轻度反应为主。反应均在7d内出现,且主要发生在接种后30分钟～1天时间内(82.61%);反应发生后均在7d内恢复,绝大多数在1d内恢复(84.78%)。结果提示，联合接种组反应发生率相对单独接种组反应发生率高。相对于单独接种疫苗组反应发生率方面，国产PPV23组高于进口PPV23组高于流感组,但差异无统计学意义(P＞0.05);使用国产PPV23的联合接种组反应发生率高于使用进口PPV23的联合接种组,但差异无统计学意义(P＞0.05)。

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审核校对：李周蓉 张馨予 潘张旸 郭磊

文献编辑：张翯昱

网页编辑：祖嘉琦

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