孕期疫苗接种已成为全球公共卫生策略。世界卫生组织认为开展孕期疫苗接种不仅能够保护母亲及其胎儿免受疾病侵袭，减少不良妊娠结局的发生，还能使出生后6个月内的婴儿得到母源抗体的保护，是保障母子健康的有效措施[1]。欧美发达国家和不少发展中国家，都有通过孕期疫苗接种保障母婴健康的良好实践。在我国，受传统文化、疫苗接种习惯等影响，公众对孕期接种疫苗普遍存在顾虑，即使是医疗专业人员，对孕期接种疫苗的必要性和安全性也缺乏充分的认知和必要的共识，孕期疫苗接种工作尚没有实质性开展。本报告旨在梳理国际上关于孕期疫苗接种相关理论和实践进展，为我国医学专业人士和相关决策者探讨孕期疫苗接种问题、凝聚共识提供参考。
一、孕期接种疫苗可以有效促进母婴健康
首先，孕期母体更易受病原体感染，有接种疫苗的必要性。孕期母体的生理变化可削弱母体对病原体的免疫反应，对病原体的易感性增高，感染后严重程度也会增加[2]。以流感为例，有综述显示每万名孕妇中有 483-1097人确诊感染季节性流感，且每万名孕妇中有 0.003-0.69 人因流感发生死亡[3]；我国2015-2018年间一项包含了18724 名孕妇的队列研究显示，流感发病率为70-210/1万人月[4, 5]，同时发现孕妇流感病毒感染情况可能被严重低估[5]。孕妇感染流感后，住院风险增加7倍，并且妊娠期并发症和不良出生结局包括妊娠期高血压疾病、早产、低体重儿、胎儿宫内发育受限、出生缺陷、死产等的风险均升高[6-8]。
其次，母亲在孕期接种疫苗后可以将保护力传递给婴儿。婴儿的免疫系统尚未发育成熟，先天免疫细胞在生命早期处于休眠状态，相比于较大的儿童和成人，婴儿感染后住院率更高[9]。百日咳病例主要集中于1岁以下的婴儿[10, 11]，在我国2022年报告百日咳病例中，0岁病例的发病率为每十万人28.43例[12]。呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）是引起幼儿下呼吸道感染的重要原因，综述研究显示2019年全球的0-6月龄婴儿中有660万例RSV相关的急性下呼吸道感染，13300例因急性下呼吸道感染RSV导致的住院死亡[13]。由于婴儿的免疫系统尚未发育完全，一些疫苗在儿童刚出生时无法立即接种，例如白百破疫苗在儿童出生后3个月才可接种，流感疫苗在儿童出生后6个月后才可接种等。婴儿若没有母体孕期经胎盘传输的被动抗体保护，出生初期容易感染，且一旦感染后症状和后果都较严重[14]。
再次，国际实践表明疫苗孕期接种是安全的。目前孕期疫苗的安全性评估大多来自于观察性研究，全球范围的研究结论较为一致，即多种孕期疫苗接种在提供有效保护的同时并未增加母婴不良后果的风险。例如，综述研究表明孕期接种流感疫苗的不良反应与非孕期人群的接种反应无显著差异，主要表现为注射部位反应、虚弱/疲劳、头痛、不适、恶心、肌痛、关节疼痛等，严重反应不常见，少于5%的妇女在接种疫苗后报告发烧；来自随机对照研究的系统综述显示孕产妇流感疫苗接种未增加自然流产、胎儿死亡、早产、低出生体重和小于胎龄儿出生风险[15, 16]。其他关于孕期接种破伤风类毒素，减毒白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗（tetanus toxoid，reduced diphtheria toxoid and acellular pertussis，Tdap）[17]、呼吸道合胞病毒疫苗[18]、新冠疫苗[19, 20]的研究，也没有发现孕期疫苗接种的不良反应与非孕期人群有明显差异，且孕期疫苗接种没有增加不良妊娠的风险。
最后，国际实践表明孕期接种疫苗是有效的。一项包括了三个国家随机对照试验的系统综述表明，孕产妇流感疫苗接种对预防妊娠期流感的有效性为42%，产后为60%；对于母亲在妊娠29周前后接种疫苗的婴儿流感预防，疫苗效力分别为34%、35%；对于出生后2个月内婴儿流感预防，疫苗效力为56%，2至4个月婴儿为39%，6个月以下婴儿为35%[1]。一项包括了18个国家的多中心、双盲孕期呼吸道合胞病毒疫苗接种临床对照试验结果显示，孕期接种呼吸道合胞病毒疫苗对于婴儿出生后90天内发生严重下呼吸道疾病的保护效力为81.8%，对于出生后180天的婴儿保护效力为69.4%[18]。美国2011年启动孕期Tdap疫苗接种后，婴儿的百日咳发病率较之前显著下降[21]。
二、国际上孕期疫苗接种的典型做法
（一）世界卫生组织积极倡导孕期疫苗接种
世界卫生组织（WHO）在其大部分的疫苗接种立场文件中都有关于妊娠期妇女是否可以接种的相关说明（详见附表1），对于预防破伤风、百日咳、季节性流感和新型冠状病毒的感染，WHO推荐孕妇可以接种相应的灭活疫苗；而对于预防乙型肝炎、脑膜炎和黄热病等，WHO则推荐在特定高风险情况下孕妇接种相应的疫苗利大于弊；对于预防风疹、水痘、人乳头瘤病毒和登革热感染，WHO推荐孕前接种相关疫苗至少4周后再考虑怀孕，若孕期无意中接种了相关疫苗也无需终止妊娠，若为多剂次疫苗在接种过程中怀孕，则未完成剂次可推迟至产后接种。对于孕期疫苗的未来研究，WHO在其官网上呼吁加快开发预防寨卡病毒、呼吸道合胞病毒、单纯疱疹病毒、B族链球菌、巨细胞病毒感染的相关疫苗。
（二）主要发达国家和部分发展中国家已将若干重点疫苗的孕期接种纳入免疫规划
有关孕期疫苗接种的推荐在世界各国不尽相同，但大多推荐孕期可接种针对破伤风（127个成员国或地区）、百日咳（46个WHO成员国或地区）和季节性流感（113个WHO成员国或地区）的疫苗。2005年，世界卫生组织发布文件，建议所有孕妇都应在流感季节接种疫苗。欧洲、美国、澳大利亚等国家在随后的十年内相继实施了孕妇疫苗接种指导方针。全球不同地区，2021年流感疫苗孕妇覆盖率为1.7%-95%[22]， 破伤风疫苗（tetanus toxoid, TT）/破伤风白喉疫苗（Tetanus and Diphtheria Toxoids，Td）的孕妇接种覆盖率为71.2%[23]；在美国，2021年孕妇流感疫苗接种率为61.2%，Tdap疫苗接种率为56.6%，新冠肺炎疫苗接种率为31.3%[24]；在英国，2016年孕妇的流感疫苗接种率为42.3%，Tdap疫苗的接种率略大于60%[25]，2020年3月至2021年7月新冠肺炎疫苗的接种率为28.5%[26]；在日本，2015年至2020年孕妇的流感疫苗接种率为27.0%-53.5%，2020年至2021年孕期新冠疫苗两剂接种率达73.6%[27]。
（三）各国（地区）推动孕期疫苗接种的主要做法
一是发布孕期和产后妇女疫苗接种指南并定期更新。如2022年7月，英国国家卫生和临床诊治技术优化研究所（NICE）更新了最新一期关于孕期和产后妇女的疫苗接种程序指南，介绍了孕期推荐接种的疫苗包括灭活流感疫苗、百日咳疫苗；孕前及产后推荐接种的疫苗包括风疹疫苗[28]；以及需要与助产士讨论的疫苗，例如乙肝疫苗以及卡介苗等。2022年10月，美国妇产科医师学会（ACOG）发布了最新版本的孕产期免疫程序指南，概述了孕期感染的风险，进行了孕期各种灭活疫苗的推荐，包括新型冠状病毒疫苗、灭活流感疫苗、含破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗（Tdap）、肺炎球菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗、甲肝疫苗、乙肝疫苗[29]。
二是医学专业组织和临床医生积极倡议和推荐。这对孕妇疫苗接种的普及至关重要。在美国，多个与孕产相关的专业组织于2020年发起了一个倡议，呼吁其成员在日常服务提供中开展下列行动：从孕早期开始评估孕妇的疫苗接种条件，并与其讨论何时应接种什么疫苗；强力推荐所有孕妇及其同住人员每年都接受季节性流感疫苗接种；强烈推荐在孕27至36周期间趁早完成百日咳疫苗接种（Tdap）；如果孕妇拒绝推荐的疫苗接种，要问清楚原因后再次推荐和预约下次门诊时接种；接受有关孕期疫苗接种安全性有效性进展的继续教育，以便自信地与服务对象沟通解释[30]。
三是设立畅通的孕期疫苗接种咨询热线。疫苗接种是英国孕期保健的常规内容之一，百日咳和流感疫苗的孕期接种宣传手册提供多国文字版本，内容涵盖疫苗如何发挥作用、孕期感染疾病的风险和严重性、孕期可接种的疫苗种类、不接种的风险和接种的益处、何时接种以及起效时间、孕期疫苗接种的安全性等[31]。澳大利亚在孕妇告知书中提供了疫苗信息更新网址和分地区的咨询电话[32]。韩国在推动孕妇接种Tdap疫苗和季节性流感疫苗的过程中，要求医疗机构等公开接受孕妇咨询。我国澳门地区政府卫生局官网可查询详细的季节性流感疫苗常见问题集，包括孕期和哺乳期接种的问题与回答；新型冠状病毒疫苗预约网站则明确孕周满16周或以上的孕妇可以选择接种mRNA疫苗[33]。
四是建立了与孕期疫苗接种配套的筹资政策。已实施孕期疫苗接种的国家，基本都由国家提供补贴、或者纳入医保报销，确保孕妇可以免费接种推荐疫苗。澳大利亚免费为所有孕20-32周的妇女提供单剂次的成人百日咳疫苗，韩国向所有孕妇免费提供成人百白破疫苗（Tdap）和季节性流感疫苗的接种。新加坡成人免疫规划中提供孕妇接种成人百白破疫苗（Tdap），采用国家补贴和医保个人账户支出相结合的方法；我国香港地区2019年8月发布面向所有孕妇的孕期流感疫苗接种资助计划，为每位孕妇提供260港元的资助，其中综合社会保障援助项目的孕妇参加政府防疫注射计划提供的免费接种。每年12月中下旬开始，澳门地区倡导居民可接种新冠疫苗与流感（或其他）疫苗，特别呼吁6个月或以上幼儿、孕妇、长者及慢性病患者等尽快接种，所有澳门居民疫苗接种均免费。
新加坡疫苗筹资案例[34-38]
| 新加坡卫生部与免疫专家委员会（Expert Committee on Immunisation ，ECI）制定不同人群推荐接种的疫苗，并推出国家疫苗接种计划（National Vaccination Program，NVP）。2017年11月始推出新加坡国家成人免疫规划，其中包括妇女每次妊娠接种一剂成人百白破疫苗（Tdap）。 根据新加坡国家卫生行政部门网页介绍，自2020年11月，新加坡开始实施成人疫苗补贴计划（means-tested subsidy for all NAIS vaccinations）。每个新加坡成人可以在官网上根据自己的年龄段获得疫苗及补贴信息。例如针对27-64岁的女性，其被推荐接种的疫苗有流感、肺炎、百白破、麻腮风、乙肝和水痘疫苗。补贴实施则是按照政府网站公布的补贴列表按一定规则发放，参加健康新加坡人计划（HSG）的公民在指定诊所接种疫苗享受免费，不符合免费条件的成人根据年龄段等不同条件予以不等比例（25%-50%）的补贴额度。补贴后，剩下的个人自付部分可由个人强制性医疗储蓄账户（MediSave）支付。MediSave可为其本人或直系亲属支付费用。 对于接种疫苗引起的伤害，由新加坡卫生局进行审查并赔付。以COVID-19疫苗为例，新加坡卫生局颁布了COVID-19疫苗有关的接种疫苗伤害经济援助计划（Vaccine Injury Financial Assistance Program for COVID-19 Vaccination，VIFAP)，所有的新加坡公民、永久居民以及长期准证持有人，根据国家疫苗接种计划被推荐接种COVID-19疫苗，并且经医生评估为接种COVID-19疫苗相关的严重副作用，可以申请VIFAP。严重的副作用指需要住院治疗，或导致永久性严重残疾，或致命的副作用。接种 COVID-19 疫苗后出现此类副作用的人可以申请援助。所有申请都将由卫生部设立的临床专家组进行审查，以确定副作用的严重程度和与所接种的 COVID-19 疫苗的相关性。提供的财政援助金额 是固定的，取决于严重副作用的严重程度。赔偿的最高金额为225,000新加坡元（死亡和永久性严重残疾），而且每人只可申请一次赔偿，无论住院或治疗情况如何。 |
五是部分国家会委托咨询机构对孕妇接种意愿等进行研究，为政策调整提供依据。如新西兰卫生部在推进孕期疫苗接种政策过程中，委托咨询机构的研究人员开展孕妇免疫的相关研究。2015年9月在卫生部公布的报告中提到，调查内容包括孕产妇对孕期免疫接种的信念、动机、认识、可及性，信息传播，以及服务提供者的观点与看法。研究发现，缺乏信息和咨询服务可及性不足，是孕妇免疫接种的最大障碍，其他障碍包括了通过初级卫生保健获取疫苗接种服务的可及性和地区差异；服务提供者对疫苗安全性的确认和接种疫苗的免费政策是孕妇接受疫苗接种的主要促成因素，新媒体对于孕期疫苗接种的宣传效果优于传统纸媒。
三、对我国孕期疫苗接种的启示
（一）广泛宣传普及孕期疫苗接种知识，提高各方对孕期疫苗接种的认知
孕期疫苗接种在我国尚属于一个比较新的主题。受文化传统影响，我国妇女怀孕期间饮食、用药等有比较多的禁忌。医务人员对孕期妇女的诊疗和用药也普遍更加谨慎。大多数公众、甚至相当大比例的医务人员和决策者仍认为孕期是疫苗接种的绝对禁忌。认知不足甚至错误观念，是推行孕期疫苗接种的最大阻碍。因此，当前最重要的工作应当是广泛收集国际、国内孕期疫苗接种的科学证据，更大范围、更大力度做好宣传普及，提高包括公众、专业医务人员、决策者等各方对孕期疫苗接种必要性、安全性的认知，形成广泛支持孕期疫苗接种的氛围，为今后逐步推动落实孕期疫苗接种打好基础。
（二）修订重点疫苗接种和孕产期保健指南，为做好孕期疫苗接种提供科学指引
中国疾病预防与控制中心组织有关专家编制的《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》指出，由于疫苗企业尚未获得国内妊娠期及哺乳期妇女的临床试验数据，既往我国上市的流感疫苗产品说明书将孕妇列为接种禁忌。随着更多证据的积累，部分流感疫苗产品的说明书已明确，对于孕妇接种，“建议与医生共同进行获益/风险评估后决定”。此外，建议充分参考国际、国内循证证据，合理修订疫苗使用说明书、疫苗接种指南，为孕期疫苗接种提供明确指引。同时，可借鉴已实施孕期疫苗接种的国家经验，将孕期疫苗接种作为常规项目纳入孕产期保健范围，包括要求医疗机构和医务人员向孕妇详细说明孕期感染的风险、疫苗接种的必要性、安全性以及接种程序等核心内容，通过多渠道宣传倡导，为孕妇获取疫苗接种信息提供便利。
（三）大力推进孕期流感疫苗接种，为逐步扩大孕期疫苗接种做好探索和示范
2019年中华医学会围产医学分会等发表的《孕产妇流感防治专家共识》提出“在流感季节，准备妊娠和妊娠任何阶段的女性都属于接种流感灭活疫苗的优先对象”[39]，中国疾病预防与控制中心《中国流感疫苗预防接种技术指南（2023-2024）》建议“孕妇可在妊娠任何阶段接种流感疫苗”[40]。但在实践中，政策层面未有大规模的正式推动，接种服务尚未全面开展，孕期流感接种也还没有被供、需双方普遍接受，因而孕妇流感疫苗接种率极低。过去几年新冠、流感等呼吸系统疾病的流行，强化了公众对呼吸系统疾病危害性和疫苗接种重要性的认知，为更大力度推动包括孕产妇、老年人、慢病患者等脆弱人群流感疫苗接种提供了难得的契机。建议对疫情期间孕产妇流感、新冠感染及相关疫苗接种情况进行回顾分析，为推动孕期流感疫苗接种提供参考。向一线医务人员、特别是妇幼保健和妇产科医务人员普及推广《孕产妇流感防治专家共识》和最新版流感疫苗接种指南，完善激励机制和疫苗不良反应救助机制，支持医务人员推广孕期流感疫苗接种。
（四）积极开展基础研究，形成孕期疫苗接种的卫生技术评估报告，为我国未来实施孕期疫苗接种提供循证依据和决策支持
疫苗作为一种卫生技术，其安全性、有效性、社会适宜性和经济性是政府决策的主要依据。当前孕期疫苗接种的安全性和有效性评估很少有来自于中国的研究，考虑到中国人口占世界的近1/5，中国的孕期疫苗接种安全性和有效性数据对于全球孕期疫苗评估不可或缺。作为一个传统文化传承良好的国家，还应特别重视本国文化背景下，各利益相关者对孕期疫苗接种态度、孕妇本人意愿的相关研究；同时，需要充分了解孕产保健服务人员和疫苗接种人员对孕期疫苗接种的认知、态度和顾虑等；孕期疫苗接种的经济学评估结果也是推动我国政策制定的关键。
（五）广泛开展国际合作，促进孕期疫苗研发与生产
鉴于孕期疫苗接种在保护母婴健康中的重要作用，国际主要疫苗生产企业正积极布局产品研发管线，如RSV疫苗目前正在海外多个国家开展孕期临床试验。WHO也一直呼吁企业积极研发包括寨卡病毒、单纯疱疹病毒、B族链球菌、巨细胞病毒等可用于孕期接种的疫苗。这提示中国在孕期疫苗产品研发领域应根据孕产妇和婴儿客观存在的健康需求，及早谋划未来产业布局。由于我国对于孕期疫苗接种还未被社会普遍接受，服务可及性低，有关孕期疫苗新产品的研发，可考虑在海外开展临床试验，并获得国际质量认证。现阶段仍应积极提升国内孕产保健服务提供者、孕产妇及其家庭、全社会对于孕期疫苗接种的认知，为之后产品、社会、卫生体系条件均具备的情况下，快速及广泛开展孕期疫苗接种服务打下基础。
附表1. 孕产期相关疫苗的国际推荐和应用情况
| 疫苗可预防疾病 | FIGO推荐孕期疫苗接种时间* | WHO立场文件中的相关推荐** | 孕期疫苗应用的WHO成员国家和地区*** |
| 破伤风 Tetanus | 孕期 | 在产妇/新生儿破伤风（MNT） 仍然是公共卫生问题的国家，对于未能获得既往破伤风疫苗接种可靠信息的孕妇，应至少接种 2 剂次 TTCV，优选 Td，两剂次间至少间隔 4 周，并且第 2 剂次至少在分娩 2 周前接种。（WHO，2017年2月） | 柬埔寨（Td）、老挝（Td）、马来西亚（TT）、巴布亚新几内亚（TT）、菲律宾（Td）、越南（TT）等127个成员国或地区 |
| 百日咳 Pertussis | 孕期 | 在婴儿百日咳发病率和死亡率较高或升高的国家和地区，国家免疫项目可以考虑将孕妇接种 1 剂成人百日咳混合疫苗（Tdap），在孕中期或孕晚期，并最好是妊娠结束前至少15 天接种，作为百日咳常规婴儿基础免疫策略的补充。（WHO，2015年8月） | 澳大利亚（Tdap）、新西兰（Tdap）、新加坡（Tdap）、韩国（Tdap）、中国香港（Tdap、Tdap-IPV）、中国澳门（Tdap）等46个成员国或地区 |
| 季节性流感 Influenza | 孕期 | 孕妇可以使用任何目前已有的经批准适合年龄的灭活或重组季节性流感疫苗。疫苗接种可以在怀孕的任何阶段进行，最好是在流感季节开始之前。同时接种季节性灭活流感疫苗和任何剂次的COVID-19疫苗是可以接受的，并可能提高免疫规划效率。（WHO，2022年5月） | 澳大利亚、新西兰、日本、韩国、马来西亚、中国香港、中国澳门113个成员国或地区 |
| 肺炎 Pneumococcus | 孕期-特定情况 | 没有孕妇接种的相关推荐。 | |
| 乙肝 Hepatitis B | 孕期-特定情况 | 孕期和哺乳期不是乙肝疫苗的禁忌征，在特定情况下孕妇和乳母可以接种乙肝疫苗。（WHO，2017年7月） | |
| 脑膜炎 Meningococcus | 孕期-特定情况 | 在疾病高风险情况下，适龄孕妇和乳母接种新型五价脑膜炎球菌结合疫苗（Men5CV）的利大于弊。（WHO，2024年1月） | |
| 黄热病 Yellow fever | 孕期-特定情况 | 某些孕期或哺乳期女性需要前往黄热病地方性流行区旅行，且旅行无法避免或推迟，则在具备适应征的情况下，建议接种黄热病疫苗。（WHO，2013年6月） | |
| 2019-新冠肺炎 SARS-CoV-2 | 孕期-特定情况 | 对怀孕的成人和青少年的建议是在怀孕期间接受单剂接种。最好在孕中期接种，以优化对孕妇、胎儿和婴儿的保护。在已将COVID-19疫苗用于孕妇的国家，上市后的证据和观察研究支持其安全性并证明了其有效性。（WHO，2023年11月） | |
| 麻风腮 MMR | 产后或生育间隔期 | 作为预防性措施，应避免在孕期接种该疫苗。备孕妇女在接种该疫苗后一个月内应避免受孕，但孕期无意中接种了该疫苗也不是终止妊娠的指征。（WHO，2020年6月） | |
| 水痘 Varicella | 产后或生育间隔期 | 孕期禁忌接种水痘疫苗，接种水痘疫苗后至少4周方可考虑怀孕。如孕期无意中接种了该疫苗无需终止妊娠。不建议在接种水痘疫苗前做妊娠检测。不具备免疫力证据的妇女可在咨询医护人员后于孕前或产后接种该疫苗，以在其后怀孕时预防水痘感染。（WHO，2014年6月） | |
| 人乳头瘤病毒 HPV | 产后或生育间隔期 | 作为预防措施，不建议在孕期接种人乳头状瘤病毒疫苗。如果在接种第一剂疫苗后怀孕，则后续接种应推迟到孕期之后。如果孕期无意中进行了疫苗接种不必终止妊娠。母乳喂养不是人乳头状瘤病毒疫苗接种的禁忌症。（WHO，2022年12月） | |
| 登革热 Dengue | 孕期-研究中 | 不推荐在孕期和哺乳期接种四价登革热疫苗（CYD-TDV）。如果在该疫苗三剂接种过程中怀孕了， 剩余剂次请在产后完成。（WHO，2018年9月） | |
| 寨卡病毒 Zika | 孕期-研究中 | 持续承诺和投资开发寨卡疫苗（WHO，2018年8月网页） | |
| 呼吸道合胞病毒 RSV | 孕期-研究中 | 多项RSV疫苗研究正在进行中，不久将有产品通过认证获得批复。（WHO，2019年10月网页） | |
| 单纯疱疹病毒 HSV | 孕期-研究中 | 世卫组织和伙伴支持开展研究，为预防和控制单纯疱疹病毒感染制定新策略，如疫苗和局部杀微生物剂等。（WHO，2023年4月网页） | |
| B族链球菌 GBS | 孕期-研究中 | 呼吁研究人员、疫苗开发者和资助者加速开发一种有效且可供孕妇在定期产检时接种的B组链球菌疫苗。（WHO，2021年11月网页） | |
| 巨细胞病毒 CMV | 孕期-研究中 | 巨细胞病毒（CMV）是导致出生缺陷的主要病毒源, 针对CMV的疫苗已作为全球加速开发的疫苗之一。 （WHO，2023年10月网页） |
** https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/policies/position-papers
*** https://immunizationdata.who.int/global?topic=Vaccination-schedule&location=
